nieuws

In oncologisch onderzoek vervangen samengestelde uitkomstmaten, zoals progressievrije overleving (PFS) en ziektevrije overleving (DFS), steeds vaker de traditionele eindpunten van algehele overleving (OS) en vormen ze een belangrijke basis voor de goedkeuring van geneesmiddelen door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Deze maten verbeteren de efficiëntie van klinische studies en verlagen de kosten door meerdere gebeurtenissen (bijv. tumorgroei, nieuwe ziekte, overlijden, enz.) te combineren tot één eindpunt voor de tijd tot de gebeurtenis, maar ze creëren ook problemen.

Veranderingen in eindpunten van klinische antitumorproeven

In de jaren zeventig gebruikte de FDA een objectief responspercentage (ORR) bij de goedkeuring van kankermedicijnen. Pas in de jaren tachtig erkenden het Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) en de FDA dat verbeteringen in overleving, kwaliteit van leven, fysiek functioneren en tumorgerelateerde symptomen niet consistent waren met ORR-correlaties. In klinische studies in de oncologie is OS een beter klinisch eindpunt voor het meten van direct klinisch voordeel. Desondanks blijft ORR een veelgebruikt alternatief klinisch eindpunt bij het overwegen van versnelde goedkeuring van kankermedicijnen. In studies met één behandelarm bij patiënten met refractaire tumoren wordt ORR ook specifiek beschouwd als het primaire klinische eindpunt.

Tussen 1990 en 1999 gebruikte 30 procent van de door de FDA goedgekeurde onderzoeken naar kankermedicijnen OS als primair klinisch eindpunt. Naarmate gerichte therapieën zich ontwikkelden, veranderden ook de primaire klinische eindpunten die worden gebruikt om antikankermedicijnen te evalueren. Tussen 2006 en 2011 daalde dat aantal tot 14,5 procent. Naarmate het aantal klinische onderzoeken met OS als primair eindpunt afnam, werd het gebruik van samengestelde eindpunten zoals PFS en DFS frequenter. Financiering en tijdsbeperkingen drijven deze verschuiving, aangezien OS langere onderzoeken en meer patiënten vereist dan PFS en DFS. Tussen 2010 en 2020 had 42% van de gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTS) in de oncologie PFS als primair eindpunt. 67% van de antitumormedicijnen die tussen 2008 en 2012 door de FDA werden goedgekeurd, was gebaseerd op alternatieve eindpunten, waarvan 31% gebaseerd was op PFS of DFS. De FDA erkent nu de klinische voordelen van DFS en PFS en staat toe dat deze worden gebruikt als primaire eindpunten in onderzoeken die goedkeuring van de regelgevende instanties vereisen. De FDA heeft ook aangekondigd dat PFS en andere alternatieve eindpunten kunnen worden gebruikt om de goedkeuring van geneesmiddelen voor ernstige of levensbedreigende ziekten te versnellen.

Eindpunten zullen zich niet alleen ontwikkelen naarmate er nieuwe therapieën worden ontwikkeld, maar ook naarmate beeldvormings- en laboratoriumtestmethoden verbeteren. Dit blijkt uit de vervanging van de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) door de RECIST-criteria voor de beoordeling van de werkzaamheid bij solide tumoren (RECIST). Naarmate clinici meer te weten komen over tumoren, kunnen patiënten die ooit als stabiel werden beschouwd, in de toekomst micrometastasen blijken te hebben. In de toekomst zullen sommige eindpunten mogelijk niet meer worden toegepast en kunnen er nieuwe eindpunten ontstaan ​​om de goedkeuring van geneesmiddelen op een veilige manier te versnellen. De opkomst van immunotherapie heeft bijvoorbeeld geleid tot de ontwikkeling van nieuwe evaluatierichtlijnen zoals irRECIST en iRECIST.

Overzicht van samengesteld eindpunt

Samengestelde eindpunten worden veel gebruikt in klinische studies, met name in de oncologie en cardiologie. Samengestelde eindpunten verbeteren de statistische kracht door het aantal gebeurtenissen te verhogen en de benodigde steekproefomvang, follow-uptijd en financiering te verminderen.
Het meest gebruikte samengestelde eindpunt in de cardiologie is 'major adverse cardiovascular events' (MACE). In de oncologie worden PFS en DFS vaak gebruikt als proxy's voor algehele overleving (OS). PFS wordt gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en ziekteprogressie of overlijden. Progressie van solide tumoren wordt meestal gedefinieerd volgens de RECIST 1.1-richtlijnen, inclusief de aanwezigheid van nieuwe laesies en de vergroting van doellaesies. Event-free survival (EFS), DFS en relapse-free survival (RFS) zijn ook veelgebruikte samengestelde eindpunten. EFS wordt gebruikt in onderzoeken naar neoadjuvante therapie en DFS wordt gebruikt in klinische onderzoeken naar adjuvante therapie.

Verschillende effecten bij verschillende therapieën op samengestelde eindpunten

Het rapporteren van alleen samengestelde uitkomsten kan er ook toe leiden dat wordt aangenomen dat het behandeleffect van toepassing is op elke componentgebeurtenis, wat niet noodzakelijkerwijs waar is. Een belangrijke aanname bij het gebruik van samengestelde eindpunten is dat de behandeling de componenten op een vergelijkbare manier zal beïnvloeden. De effecten van antitumortherapie op variabelen zoals primaire tumorgroei, metastasering en mortaliteit werken echter soms in de tegenovergestelde richting. Een zeer toxisch geneesmiddel kan bijvoorbeeld de tumorverspreiding verminderen, maar de mortaliteit verhogen. Dit was het geval in de BELLINI-studie bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom, waar de PFS verbeterde, maar de OS lager was vanwege hogere behandelingsgerelateerde infectiepercentages.

Bovendien zijn er preklinische gegevens die suggereren dat chemotherapie om de primaire tumor te verkleinen in sommige gevallen de verspreiding naar andere tumoren versnelt, omdat chemotherapie stamcellen selecteert die eerder metastasen veroorzaken. De directionaliteitshypothese gaat waarschijnlijk niet op wanneer er een groot aantal gebeurtenissen in het samengestelde eindpunt zitten, zoals het geval is bij sommige definities van PFS, EFS en DFS. Zo gebruiken onderzoeken naar allogene hematopoëtische stamceltransplantatietherapie vaak een samengesteld eindpunt dat overlijden, terugkeer van kanker en graft-versus-hostziekte (GVHD) omvat, ook wel bekend als GVHD-vrije RFS (GRFS). Therapieën die de incidentie van GVHD verminderen, kunnen de kans op terugkeer van kanker verhogen, en vice versa. In dit geval moeten GVHD en recidiefpercentages afzonderlijk worden geanalyseerd om de risico-batenverhouding van de behandeling nauwkeurig te meten.

Door routinematige rapportage van verschillende gebeurtenispercentages voor complexe uitkomsten wordt gewaarborgd dat de effecten van de behandeling op alle componenten in dezelfde richting wijzen. Elke 'kwalitatieve heterogeniteit' (d.w.z. verschillen in richting) leidt tot ineffectief gebruik van samengestelde eindpunten.

Het EMA beveelt aan om "individuele analyse van individuele gebeurtenistypen te maken met behulp van beschrijvende samenvattende tabellen en, waar van toepassing, een competitieve risicoanalyse om de impact van de behandeling op elke gebeurtenis te onderzoeken". Vanwege de onvoldoende statistische kracht van veel studies konden echter geen significante verschillen in componentgebeurtenissen in samengestelde uitkomsten worden vastgesteld.

Gebrek aan transparantie bij het rapporteren van samengestelde eindpuntgebeurtenissen

In cardiologische studies is het gebruikelijk om de incidentie van elke componentgebeurtenis (zoals beroerte, hartinfarct, ziekenhuisopname en overlijden) te vermelden, samen met het samengestelde MACE-eindpunt. Voor PFS en andere samengestelde eindpunten in oncologische klinische studies is dit criterium echter niet van toepassing. Een analyse van 10 recente studies, gepubliceerd in vijf toonaangevende oncologische tijdschriften, die PFS als eindpunt gebruikten, toonde aan dat slechts drie (6%) sterfgevallen en ziekteprogressie rapporteerden; slechts één studie maakte onderscheid tussen lokale progressie en uitzaaiingen op afstand. Daarnaast maakte één studie onderscheid tussen lokale en uitzaaiingen op afstand, maar vermeldde niet het aantal sterfgevallen vóór de ziekteprogressie.

De redenen voor de verschillen in rapportagestandaarden voor de samengestelde eindpunten in cardiologie en oncologie zijn onduidelijk. Een mogelijkheid is dat samengestelde eindpunten zoals PFS en DFS werkzaamheidsindicatoren zijn. MACE is ontstaan ​​uit veiligheidsresultaten en werd voor het eerst gebruikt in het onderzoek naar complicaties van percutane coronaire interventie. Regelgevende instanties hanteren hoge normen voor het rapporteren van veiligheidsresultaten, waardoor er behoefte is aan gedetailleerde documentatie van bijwerkingen in klinische studies. Toen MACE op grote schaal werd gebruikt als eindpunt voor werkzaamheid, is het mogelijk gebruikelijk geworden om hoeveelheden van elke gebeurtenis te vermelden. Een andere reden voor de verschillende rapportagestandaarden is dat PFS wordt beschouwd als een verzameling van vergelijkbare gebeurtenissen, terwijl MACE wordt beschouwd als een verzameling van afzonderlijke gebeurtenissen (bijv. beroerte versus myocardinfarct). De primaire tumorgroei en metastasen op afstand verschillen echter aanzienlijk, met name wat betreft de klinische impact. Al deze verklaringen zijn speculatief, maar uiteraard rechtvaardigt geen van hen een onvolledig rapport. Voor oncologische onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van samengestelde eindpunten, met name wanneer het samengestelde eindpunt het primaire eindpunt is of wordt gebruikt voor regelgevende doeleinden, en wanneer het samengestelde eindpunt aanwezig is als secundair eindpunt, moet transparante rapportage van componentgebeurtenissen de norm worden.