nieuws

Nosocomiale pneumonie is de meest voorkomende en ernstige nosocomiale infectie, waarvan beademingsgeassocieerde pneumonie (VAP) 40% uitmaakt. VAP, veroorzaakt door refractaire pathogenen, is nog steeds een lastig klinisch probleem. Jarenlang hebben richtlijnen een reeks interventies aanbevolen (zoals gerichte sedatie en hoofdlift) om VAP te voorkomen, maar VAP komt voor bij tot 40% van de patiënten met tracheale intubatie, wat resulteert in langere ziekenhuisopnames, verhoogd antibioticagebruik en overlijden. Er wordt voortdurend gezocht naar effectievere preventieve maatregelen.

Beademingsgeassocieerde pneumonie (VAP) is een nieuwe vorm van pneumonie die zich 48 uur na tracheale intubatie ontwikkelt en de meest voorkomende en dodelijke nosocomiale infectie op de intensive care (IC) is. De richtlijnen van de American Society of Infectious Diseases uit 2016 maken onderscheid tussen VAP en de definitie van ziekenhuispneumonie (HAP) (HAP verwijst alleen naar pneumonie die optreedt na ziekenhuisopname zonder tracheale tube en is niet gerelateerd aan mechanische beademing; VAP is pneumonie na tracheale intubatie en mechanische beademing), en de European Society en China zijn van mening dat VAP nog steeds een speciaal type HAP is [1-3].

Bij patiënten die mechanische beademing krijgen, varieert de incidentie van VAP van 9% tot 27%, wordt het sterftecijfer geschat op 13% en kan het leiden tot verhoogd systemisch antibioticagebruik, langdurige mechanische beademing, verlengd verblijf op de IC en hogere kosten [4-6]. HAP/VAP bij niet-immuundeficiënte patiënten wordt meestal veroorzaakt door een bacteriële infectie, en de verspreiding van veelvoorkomende pathogenen en hun resistentiekenmerken variëren per regio, ziekenhuisklasse, patiëntenpopulatie en blootstelling aan antibiotica, en veranderen in de loop van de tijd. Pseudomonas aeruginosa domineerde VAP-gerelateerde pathogenen in Europa en Amerika, terwijl meer Acinetobacter baumannii werd geïsoleerd in tertiaire ziekenhuizen in China. Een derde tot de helft van alle VAP-gerelateerde sterfgevallen wordt direct veroorzaakt door de infectie, waarbij het sterftecijfer van gevallen veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa en acinetobacter hoger is [7,8].

Vanwege de sterke heterogeniteit van VAP is de diagnostische specificiteit van de klinische manifestaties, beeldvorming en laboratoriumtests laag en is het bereik van de differentiële diagnose breed, wat het moeilijk maakt om VAP tijdig te diagnosticeren. Tegelijkertijd vormt bacteriële resistentie een serieuze uitdaging voor de behandeling van VAP. Geschat wordt dat het risico op het ontwikkelen van VAP 3%/dag is gedurende de eerste 5 dagen van gebruik van mechanische beademing, 2%/dag tussen 5 en 10 dagen en 1%/dag gedurende de rest van de tijd. De piekincidentie treedt over het algemeen op na 7 dagen beademing, dus er is een venster waarin infectie vroegtijdig kan worden voorkomen [9,10]. Veel studies hebben gekeken naar de preventie van VAP, maar ondanks tientallen jaren van onderzoek en pogingen om VAP te voorkomen (zoals het vermijden van intubatie, het voorkomen van re-intubatie, het verminderen van sedatie, het verhogen van het hoofdeinde van het bed met 30° tot 45°, en mondverzorging), lijkt de incidentie niet te zijn afgenomen en blijft de bijbehorende medische last zeer hoog.

Geïnhaleerde antibiotica worden al sinds de jaren 40 gebruikt voor de behandeling van chronische luchtweginfecties. Omdat het de afgifte van geneesmiddelen aan de infectiehaard (de luchtwegen) kan maximaliseren en systemische bijwerkingen kan verminderen, heeft het een goede toepassingswaarde aangetoond bij diverse ziekten. Geïnhaleerde antibiotica zijn nu goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor gebruik bij cystische fibrose. Geïnhaleerde antibiotica kunnen de bacteriële belasting en de frequentie van exacerbaties bij bronchiëctasieën aanzienlijk verminderen zonder de algehele bijwerkingen te verhogen, en de huidige richtlijnen erkennen ze als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een pseudomonas aeruginosa-infectie en frequente exacerbaties; Geïnhaleerde antibiotica kunnen tijdens de perioperatieve periode van een longtransplantatie ook worden gebruikt als adjuvante of profylactische geneesmiddelen [11,12]. Maar in de Amerikaanse VAP-richtlijnen van 2016 hadden experts geen vertrouwen in de effectiviteit van adjuvante geïnhaleerde antibiotica vanwege het ontbreken van grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. De fase 3-studie (INHALE) die in 2020 werd gepubliceerd, leverde ook geen positieve resultaten op (intraveneuze antibiotica met inhalatie van amikacine voor Gram-negatieve bacteriële infecties veroorzaakt door VAP-patiënten, een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-werkzaamheidsstudie, in totaal 807 patiënten, systemische medicatie + inhalatie van amikacine gedurende 10 dagen).

In deze context hanteerde een team onder leiding van onderzoekers van het Regionaal Universitair Ziekenhuis van Tours (CHRU) in Frankrijk een andere onderzoeksstrategie en voerde een door onderzoekers geïnitieerd, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd werkzaamheidsonderzoek (AMIKINHAL) uit. Geïnhaleerde amikacine of placebo voor VAP-preventie werd vergeleken bij 19 patiënten in Frankrijk [13].

In totaal werden 847 volwassen patiënten met invasieve mechanische beademing tussen 72 en 96 uur willekeurig 1:1 toegewezen aan inhalatie van amikacine (N = 417,20 mg/kg ideaal lichaamsgewicht, eenmaal daags) of inhalatie van placebo (N = 430, 0,9% natriumchloride-equivalent) gedurende 3 dagen. Het primaire eindpunt was de eerste episode van VAP vanaf het begin van de gerandomiseerde toewijzing tot dag 28.

Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat na 28 dagen 62 patiënten (15%) in de amikacinegroep VAP hadden ontwikkeld en 95 patiënten (22%) in de placebogroep VAP (het beperkte gemiddelde overlevingsverschil voor VAP was 1,5 dag; 95% BI, 0,6~2,5; P=0,004).

Wat de veiligheid betreft, ondervonden zeven patiënten (1,7%) in de amikacinegroep en vier patiënten (0,9%) in de placebogroep ernstige bijwerkingen die verband hielden met het onderzoek. Van degenen die bij randomisatie geen acuut nierletsel hadden, hadden 11 patiënten (4%) in de amikacinegroep en 24 patiënten (8%) in de placebogroep acuut nierletsel op dag 28 (HR, 0,47; 95% BI, 0,23~0,96).

De klinische studie had drie hoogtepunten. Ten eerste is de AMIKINHAL-studie qua onderzoeksopzet gebaseerd op de IASIS-studie (een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle fase 2-studie met 143 patiënten). Om de veiligheid en effectiviteit van amikacine-fosfomycine-inhalatie (systemische behandeling van gramnegatieve bacteriële infecties veroorzaakt door VAP) te evalueren en de INHALE-studie te laten eindigen met negatieve resultaten, werden lessen geleerd die gericht waren op de preventie van VAP, en werden relatief goede resultaten behaald. Vanwege de kenmerken van hoge mortaliteit en lange ziekenhuisopnames bij patiënten met mechanische beademing en VAP, zal amikacine-inhalatie waardevoller zijn voor de klinische praktijk als het significant verschillende resultaten kan opleveren bij het verminderen van sterfte en ziekenhuisopnames bij deze patiënten. Gezien de heterogeniteit van late behandeling en zorg bij elke patiënt en elk centrum, zijn er echter een aantal verstorende factoren die de studie kunnen verstoren, waardoor het ook moeilijk kan zijn om een ​​positief resultaat te verkrijgen dat toe te schrijven is aan geïnhaleerde antibiotica. Voor een succesvolle klinische studie is daarom niet alleen een uitstekend onderzoeksontwerp nodig, maar ook de selectie van geschikte primaire eindpunten.

Ten tweede, hoewel aminoglycoside-antibiotica in verschillende VAP-richtlijnen niet als afzonderlijk geneesmiddel worden aanbevolen, kunnen aminoglycoside-antibiotica veelvoorkomende pathogenen bij VAP-patiënten (waaronder Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, enz.) bestrijken. Dit komt door hun beperkte absorptie in longepitheelcellen, hoge concentratie op de infectieplaats en lage systemische toxiciteit. Aminoglycoside-antibiotica genieten een brede voorkeur boven geïnhaleerde antibiotica. Dit artikel komt overeen met de eerder gepubliceerde, uitgebreide schatting van de effectgrootte van intratracheale toediening van gentamicine in kleine monsters, die gezamenlijk het effect van geïnhaleerde aminoglycoside-antibiotica op de preventie van VAP aantoont. Opgemerkt dient te worden dat de meeste placebocontroles die in de studies met geïnhaleerde antibiotica werden geselecteerd, fysiologische zoutoplossing gebruiken. Aangezien vernevelde inhalatie van fysiologische zoutoplossing zelf een rol kan spelen bij het verdunnen van sputum en het helpen bij het ophoesten, kan fysiologische zoutoplossing echter bepaalde interferentie veroorzaken bij de analyse van de onderzoeksresultaten. Hiermee dient in het onderzoek uitgebreid rekening te worden gehouden.

Bovendien is lokale aanpassing van HAP/VAP-medicatie belangrijk, evenals antibioticaprofylaxe. Tegelijkertijd is, ongeacht de duur van de intubatietijd, de ecologie van de lokale ICU de belangrijkste risicofactor voor infectie met multiresistente bacteriën. Daarom moet de empirische behandeling zoveel mogelijk gebaseerd zijn op de microbiologische gegevens van lokale ziekenhuizen en kan niet blindelings worden verwezen naar de richtlijnen of de ervaring van tertiaire ziekenhuizen. Tegelijkertijd worden kritiek zieke patiënten die mechanische beademing nodig hebben vaak gecombineerd met multisysteemziekten, en onder de gecombineerde werking van meerdere factoren, zoals stress, kan er ook een fenomeen ontstaan ​​van kruisspraak van darmmicroben naar de longen. De hoge heterogeniteit van ziekten die worden veroorzaakt door interne en externe superpositie bepaalt ook dat de grootschalige klinische promotie van elke nieuwe interventie nog een lange weg te gaan heeft.