nieuws

Onder de schaduw van de Covid-19-pandemie staat de wereldwijde volksgezondheid voor ongekende uitdagingen. Juist in een dergelijke crisis hebben wetenschap en technologie hun enorme potentieel en kracht bewezen. Sinds het uitbreken van de epidemie hebben de wereldwijde wetenschappelijke gemeenschap en overheden nauw samengewerkt om de snelle ontwikkeling en promotie van vaccins te bevorderen, met opmerkelijke resultaten tot gevolg. Problemen zoals de ongelijke distributie van vaccins en de onvoldoende bereidheid van het publiek om zich te laten vaccineren, vormen echter nog steeds een bedreiging voor de wereldwijde strijd tegen de pandemie.

Vóór de Covid-19-pandemie was de griep van 1918 de ernstigste uitbraak van een infectieziekte in de Amerikaanse geschiedenis, en het dodental als gevolg van deze Covid-19-pandemie was bijna twee keer zo hoog als dat van de griep van 1918. De Covid-19-pandemie heeft geleid tot buitengewone vooruitgang op het gebied van vaccins, heeft gezorgd voor veilige en effectieve vaccins voor de mensheid en heeft aangetoond dat de medische gemeenschap in staat is om snel te reageren op grote uitdagingen in het licht van dringende behoeften op het gebied van de volksgezondheid. Het is zorgwekkend dat er een kwetsbare situatie is op het nationale en mondiale vaccinatiegebied, inclusief problemen met betrekking tot de distributie en toediening van vaccins. De derde ervaring is dat partnerschappen tussen particuliere ondernemingen, overheden en de academische wereld cruciaal zijn voor het bevorderen van de snelle ontwikkeling van het eerste generatie Covid-19-vaccin. Op basis van deze geleerde lessen zoekt de Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) steun voor de ontwikkeling van een nieuwe generatie verbeterde vaccins.

Het NextGen-project is een initiatief van $ 5 miljard, gefinancierd door het ministerie van Volksgezondheid en Sociale Zaken, gericht op de ontwikkeling van de volgende generatie zorgoplossingen voor Covid-19. Dit plan zal dubbelblinde, actief gecontroleerde fase 2b-onderzoeken ondersteunen om de veiligheid, werkzaamheid en immunogeniciteit van experimentele vaccins te evalueren ten opzichte van goedgekeurde vaccins in verschillende etnische en raciale populaties. We verwachten dat deze vaccinplatforms toepasbaar zullen zijn op andere vaccins tegen infectieziekten, waardoor ze snel kunnen reageren op toekomstige bedreigingen voor de gezondheid en veiligheid. Deze experimenten zullen meerdere overwegingen met zich meebrengen.

Het belangrijkste eindpunt van de voorgestelde Fase 2b klinische studie is een verbetering van de werkzaamheid van het vaccin met meer dan 30% gedurende een observatieperiode van 12 maanden in vergelijking met reeds goedgekeurde vaccins. Onderzoekers zullen de werkzaamheid van het nieuwe vaccin evalueren op basis van het beschermende effect ervan tegen symptomatische Covid-19; Daarnaast zullen deelnemers, als secundair eindpunt, zichzelf wekelijks testen met neusswabs om gegevens te verkrijgen over asymptomatische infecties. De vaccins die momenteel in de Verenigde Staten beschikbaar zijn, zijn gebaseerd op spike-eiwitantigenen en worden toegediend via intramusculaire injectie, terwijl de volgende generatie kandidaatvaccins zal vertrouwen op een meer divers platform, inclusief spike-eiwitgenen en meer geconserveerde regio's van het virusgenoom, zoals genen die coderen voor nucleocapside, membraan of andere niet-structurele eiwitten. Het nieuwe platform kan recombinante virale vectorvaccins omvatten die vectoren gebruiken met/zonder het vermogen om te repliceren en genen bevatten die coderen voor structurele en niet-structurele eiwitten van SARS-CoV-2. Het tweede-generatie zelfversterkende mRNA (samRNA)-vaccin is een snel opkomende technologische vorm die kan worden geëvalueerd als alternatieve oplossing. Het samRNA-vaccin codeert replicases die geselecteerde immunogene sequenties in lipidennanodeeltjes dragen om nauwkeurige adaptieve immuunreacties te activeren. De potentiële voordelen van dit platform zijn onder andere lagere RNA-doses (wat de reactiviteit kan verminderen), langer aanhoudende immuunreacties en stabielere vaccins bij koelkasttemperaturen.

De definitie van Correlatie van Bescherming (CoP) is een specifieke adaptieve humorale en cellulaire immuunrespons die bescherming kan bieden tegen infectie of herinfectie met specifieke pathogenen. De Fase 2b-studie zal de potentiële CoP's van het Covid-19-vaccin evalueren. Voor veel virussen, waaronder coronavirussen, is het bepalen van CoP altijd een uitdaging geweest, omdat meerdere componenten van de immuunrespons samenwerken om het virus te inactiveren, waaronder neutraliserende en niet-neutraliserende antilichamen (zoals agglutinatie-antilichamen, precipitatie-antilichamen of complementfixatie-antilichamen), isotype antilichamen, CD4+- en CD8+-T-cellen, de Fc-effectorfunctie van antilichamen en geheugencellen. Complexer nog is dat de rol van deze componenten bij het weerstaan ​​van SARS-CoV-2 kan variëren, afhankelijk van de anatomische locatie (zoals bloedsomloop, weefsel of respiratoir slijmvliesoppervlak) en het beschouwde eindpunt (zoals asymptomatische infectie, symptomatische infectie of ernstige ziekte).

Hoewel het identificeren van CoP een uitdaging blijft, kunnen de resultaten van vaccinonderzoeken voorafgaand aan de goedkeuring helpen bij het kwantificeren van de relatie tussen de concentraties circulerende neutraliserende antilichamen en de werkzaamheid van het vaccin. Identificeer verschillende voordelen van CoP. Een uitgebreide CoP kan immuunoverbruggingsonderzoeken op nieuwe vaccinplatforms sneller en kosteneffectiever maken dan grootschalige placebogecontroleerde onderzoeken, en kan helpen bij het evalueren van het beschermende vermogen van het vaccin bij populaties die niet betrokken zijn bij vaccinonderzoeken naar de werkzaamheid, zoals kinderen. Het bepalen van CoP kan ook de duur van de immuniteit na infectie met nieuwe stammen of vaccinatie tegen nieuwe stammen evalueren, en helpen bepalen wanneer boostervaccinaties nodig zijn.

De eerste Omikjon-variant verscheen in november 2021. Vergeleken met de oorspronkelijke stam zijn er ongeveer 30 aminozuren vervangen (waaronder 15 aminozuren in het spike-eiwit) en wordt daarom aangemerkt als een variant van zorg. Tijdens de vorige epidemie, veroorzaakt door meerdere COVID-19-varianten zoals alfa, bèta, delta en kappa, was de neutraliserende activiteit van antilichamen geproduceerd door infectie of vaccinatie tegen de Omikjon-variant verminderd, waardoor Omikjon het deltavirus binnen enkele weken wereldwijd verving. Hoewel het replicatievermogen van Omikjon in cellen van de onderste luchtwegen is afgenomen in vergelijking met eerdere stammen, leidde dit aanvankelijk tot een sterke stijging van de infectiepercentages. De daaropvolgende evolutie van de Omikjon-variant verbeterde geleidelijk zijn vermogen om bestaande neutraliserende antilichamen te ontwijken, en zijn bindingsactiviteit aan angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2)-receptoren nam ook toe, wat leidde tot een toename van de transmissiesnelheid. De zware belasting van deze stammen (inclusief JN.1-nakomelingen van BA.2.86) is echter relatief laag. Niet-humorale immuniteit kan de reden zijn voor de geringere ernst van de ziekte in vergelijking met eerdere besmettingen. De overleving van Covid-19-patiënten die geen neutraliserende antilichamen produceerden (zoals patiënten met door de behandeling geïnduceerde B-celdeficiëntie) onderstreept het belang van cellulaire immuniteit.

Deze observaties geven aan dat antigeenspecifieke geheugen-T-cellen minder worden beïnvloed door spike-eiwit-ontsnappingsmutaties in mutante stammen in vergelijking met antilichamen. Geheugen-T-cellen lijken sterk geconserveerde peptide-epitopen op spike-eiwitreceptorbindende domeinen en andere virale gecodeerde structurele en niet-structurele eiwitten te herkennen. Deze ontdekking kan verklaren waarom mutante stammen met een lagere gevoeligheid voor bestaande neutraliserende antilichamen geassocieerd kunnen worden met een mildere ziekte, en wijst op de noodzaak om de detectie van T-cel-gemedieerde immuunreacties te verbeteren.

De bovenste luchtwegen zijn het eerste contactpunt en de eerste toegangspoort voor respiratoire virussen zoals coronavirussen (het neusepitheel is rijk aan ACE2-receptoren), waar zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties optreden. De huidige beschikbare intramusculaire vaccins hebben een beperkt vermogen om sterke mucosale immuunreacties op te wekken. In populaties met een hoge vaccinatiegraad kan de aanhoudende prevalentie van de variantstam selectieve druk uitoefenen op de variantstam, waardoor de kans op immuunontsnapping toeneemt. Mucosale vaccins kunnen zowel lokale respiratoire mucosale immuunreacties als systemische immuunreacties stimuleren, waardoor de overdracht in de gemeenschap wordt beperkt en ze een ideaal vaccin zijn. Andere vaccinatieroutes zijn intradermaal (microarraypleister), oraal (tablet), intranasaal (spray of druppel) of inhalatie (aerosol). De opkomst van naaldvrije vaccins kan de aarzeling ten opzichte van vaccins verminderen en de acceptatie ervan vergroten. Ongeacht de gekozen aanpak zal vereenvoudiging van vaccinatie de last voor zorgmedewerkers verminderen, waardoor de toegankelijkheid van vaccins wordt verbeterd en toekomstige maatregelen voor de respons op pandemieën worden vergemakkelijkt, vooral wanneer grootschalige vaccinatieprogramma's moeten worden geïmplementeerd. De werkzaamheid van eenmalige boostervaccins met maagsapresistente, temperatuurstabiele vaccintabletten en intranasale vaccins wordt geëvalueerd door de antigeenspecifieke IgA-responsen in het maag-darmkanaal en de luchtwegen te bepalen.

In fase 2b klinische studies is zorgvuldige monitoring van de veiligheid van de deelnemers net zo belangrijk als het verbeteren van de werkzaamheid van het vaccin. We zullen systematisch beveiligingsgegevens verzamelen en analyseren. Hoewel de veiligheid van COVID-19-vaccins goed is bewezen, kunnen er na elke vaccinatie bijwerkingen optreden. In de NextGen-studie ondergaan ongeveer 10.000 deelnemers een risicobeoordeling voor bijwerkingen en worden ze willekeurig toegewezen aan het onderzoeksvaccin of een geregistreerd vaccin in een verhouding van 1:1. Een gedetailleerde beoordeling van lokale en systemische bijwerkingen zal belangrijke informatie opleveren, waaronder de incidentie van complicaties zoals myocarditis of pericarditis.

Een serieuze uitdaging voor vaccinfabrikanten is de noodzaak om snel te kunnen reageren; fabrikanten moeten binnen 100 dagen na de uitbraak honderden miljoenen doses vaccin kunnen produceren, wat ook een door de overheid gestelde doelstelling is. Naarmate de pandemie afzwakt en het einde van de pandemie nadert, zal de vraag naar vaccins sterk afnemen en zullen fabrikanten te maken krijgen met uitdagingen op het gebied van het behoud van toeleveringsketens, basismaterialen (enzymen, lipiden, buffers en nucleotiden) en vul- en verwerkingscapaciteit. Momenteel is de maatschappelijke vraag naar Covid-19-vaccins lager dan de vraag in 2021, maar productieprocessen die op een kleinere schaal werken dan de "volledige pandemie" moeten nog steeds worden gevalideerd door regelgevende instanties. Verdere klinische ontwikkeling vereist ook validatie door regelgevende instanties, waaronder interbatchconsistentiestudies en daaropvolgende Fase 3-werkzaamheidsplannen. Als de resultaten van de geplande Fase 2b-studie optimistisch zijn, zal dit de gerelateerde risico's van het uitvoeren van Fase 3-studies aanzienlijk verminderen en particuliere investeringen in dergelijke studies stimuleren, waardoor mogelijk commerciële ontwikkeling wordt bereikt.

De duur van de huidige epidemische pauze is nog onbekend, maar recente ervaringen wijzen erop dat deze periode niet verloren mag gaan. Deze periode heeft ons de kans geboden om het begrip van vaccinimmunologie te vergroten en het vertrouwen in vaccins voor zoveel mogelijk mensen te herstellen.