nieuws

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) vormen de gouden standaard voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van een behandeling. In sommige gevallen is RCT echter niet haalbaar. Daarom stellen sommige wetenschappers voor om observationele studies te ontwerpen volgens het principe van RCT: door middel van 'target experiment simulation' worden observationele studies gesimuleerd in RCT's om de validiteit ervan te verbeteren.

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTS) zijn criteria voor het evalueren van de relatieve veiligheid en werkzaamheid van medische interventies. Hoewel analyses van observationele gegevens uit epidemiologische studies en medische databases (waaronder het elektronisch patiëntendossier [EPD] en medische declaratiegegevens) de voordelen hebben van grote steekproefgroottes, tijdige toegang tot gegevens en de mogelijkheid om effecten in de praktijk te beoordelen, zijn deze analyses gevoelig voor vertekening die de bewijskracht ervan ondermijnt. Er wordt al lange tijd gesuggereerd om observationele studies te ontwerpen volgens de principes van RCT om de validiteit van de bevindingen te verbeteren. Er zijn een aantal methodologische benaderingen die proberen causale conclusies te trekken uit observationele gegevens, en een groeiend aantal onderzoekers simuleert het ontwerp van observationele studies tot hypothetische RCTS door middel van "target trial simulation".

Het doelsimulatiekader vereist dat het ontwerp en de analyse van observationele studies consistent zijn met hypothetische RCTS die dezelfde onderzoeksvraag behandelen. Hoewel deze aanpak een gestructureerde aanpak biedt voor ontwerp, analyse en rapportage die de kwaliteit van observationele studies kan verbeteren, zijn studies die op deze manier worden uitgevoerd nog steeds gevoelig voor vertekening door meerdere bronnen, waaronder verstorende effecten door niet-geobserveerde covariaten. Dergelijke studies vereisen gedetailleerde ontwerpelementen, analytische methoden om verstorende factoren aan te pakken en gevoeligheidsanalyserapporten.
In studies die gebruikmaken van de target-trial simulatiemethode, stellen onderzoekers een hypothetische RCTS op die idealiter zou worden uitgevoerd om een ​​specifiek onderzoeksprobleem op te lossen, en bepalen ze vervolgens de ontwerpelementen van de observationele studie die consistent zijn met die "target-test" RCTS. Noodzakelijke ontwerpelementen omvatten de opname van uitsluitingscriteria, deelnemersselectie, behandelstrategie, behandeltoewijzing, start en einde van de follow-up, uitkomstmaten, effectiviteitsbeoordeling en een statistisch analyseplan (SAP). Dickerman et al. gebruikten bijvoorbeeld een target-trial simulatieframework en pasten EPD-gegevens van het Amerikaanse Department of Veterans Affairs (VA) toe om de effectiviteit van BNT162b2- en mRNA-1273-vaccins te vergelijken in de preventie van SARS-CoV-2-infecties, ziekenhuisopnames en sterfgevallen.

Een sleutel tot de simulatie van een target trial is het vaststellen van 'tijd nul', het moment waarop de geschiktheid van deelnemers wordt beoordeeld, de behandeling wordt toegewezen en de follow-up wordt gestart. In de VA Covid-19-vaccinstudie werd tijd nul gedefinieerd als de datum van de eerste dosis vaccin. Door de tijd voor het bepalen van geschiktheid, het toewijzen van de behandeling en het starten van de follow-up gelijk te trekken aan tijd nul, worden belangrijke bronnen van bias verminderd, met name onsterfelijke tijdsbias bij het bepalen van behandelstrategieën na het starten van de follow-up, en selectiebias bij het starten van de follow-up na het toewijzen van de behandeling. Bij VA
In het onderzoek naar het Covid-19-vaccin was er sprake van selectiebias als deelnemers voor analyse werden toegewezen aan de behandelgroep op basis van het moment waarop ze de tweede vaccindosis kregen en de follow-up begon op het moment van de eerste vaccindosis. Als de behandelgroep wordt toegewezen op het moment van de eerste vaccindosis en de follow-up begint op het moment van de tweede vaccindosis, ontstaat er selectiebias, omdat alleen degenen die twee vaccindoses hebben gekregen, worden opgenomen.

Simulaties van target trials helpen ook situaties te voorkomen waarin de therapeutische effecten niet duidelijk gedefinieerd zijn, een veelvoorkomend probleem in observationele studies. In de VA Covid-19-vaccinstudie koppelden onderzoekers deelnemers op basis van baselinekenmerken en beoordeelden ze de effectiviteit van de behandeling op basis van verschillen in uitkomstrisico na 24 weken. Deze aanpak definieert effectiviteitsschattingen expliciet als verschillen in Covid-19-uitkomsten tussen gevaccineerde populaties met evenwichtige baselinekenmerken, vergelijkbaar met RCT-effectiviteitsschattingen voor hetzelfde probleem. Zoals de auteurs van de studie aangeven, wordt het vergelijken van de uitkomsten van twee vergelijkbare vaccins mogelijk minder beïnvloed door verstorende factoren dan het vergelijken van de uitkomsten van gevaccineerde en niet-gevaccineerde personen.

Zelfs als de elementen succesvol zijn afgestemd op RCTS, hangt de validiteit van een onderzoek met behulp van een target-trial simulatiekader af van de selectie van aannames, ontwerp- en analysemethoden en de kwaliteit van de onderliggende gegevens. Hoewel de validiteit van RCT-resultaten ook afhangt van de kwaliteit van het ontwerp en de analyse, worden de resultaten van observationele studies ook bedreigd door verstorende factoren. Als niet-gerandomiseerde studies zijn observationele studies niet immuun voor verstorende factoren zoals RCTS, en deelnemers en clinici zijn niet blind, wat de beoordeling van de uitkomsten en de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden. In de VA Covid-19-vaccinstudie gebruikten onderzoekers een pairing-benadering om de verdeling van basiskenmerken van de twee groepen deelnemers in evenwicht te brengen, waaronder leeftijd, geslacht, etniciteit en mate van verstedelijking waar ze woonden. Verschillen in de verdeling van andere kenmerken, zoals beroep, kunnen ook verband houden met het risico op een Covid-19-infectie en zullen resterende verstorende factoren zijn.

Veel studies die target-trial simulatiemethoden gebruiken, maken gebruik van 'real world data' (RWD), zoals EPD-gegevens. De voordelen van RWD zijn onder meer dat ze tijdig, schaalbaar en een afspiegeling zijn van behandelpatronen in de reguliere zorg. Er moet echter rekening worden gehouden met problemen met de datakwaliteit, zoals ontbrekende data, onnauwkeurige en inconsistente identificatie en definitie van kenmerken en uitkomsten van deelnemers, inconsistente toediening van behandelingen, verschillende frequenties van follow-upbeoordelingen en het verlies van toegang door de overdracht van deelnemers tussen verschillende zorgsystemen. De VA-studie gebruikte data uit één EPD, wat onze zorgen over inconsistente data wegnam. Onvolledige bevestiging en documentatie van indicatoren, waaronder comorbiditeiten en uitkomsten, blijft echter een risico.
Deelnemersselectie in analytische steekproeven is vaak gebaseerd op retrospectieve gegevens, wat kan leiden tot selectiebias door uitsluiting van mensen met ontbrekende baseline-informatie. Hoewel deze problemen niet uniek zijn voor observationele studies, vormen ze een bron van residuele bias die niet direct kan worden aangepakt met simulaties van doelgerichte studies. Bovendien worden observationele studies vaak niet vooraf geregistreerd, wat problemen zoals ontwerpgevoeligheid en publicatiebias verergert. Omdat verschillende gegevensbronnen, ontwerpen en analysemethoden zeer uiteenlopende resultaten kunnen opleveren, moeten het onderzoeksontwerp, de analysemethode en de basis voor de selectie van de gegevensbron vooraf worden bepaald.

Er zijn richtlijnen voor het uitvoeren en rapporteren van studies met behulp van het simulatiekader voor doelproeven. Deze richtlijnen verbeteren de kwaliteit van de studie en zorgen ervoor dat het rapport gedetailleerd genoeg is om kritisch te kunnen worden beoordeeld. Ten eerste moeten onderzoeksprotocollen en SAP voorafgaand aan de data-analyse worden opgesteld. SAP moet gedetailleerde statistische methoden bevatten om bias door verstorende factoren te beperken, evenals gevoeligheidsanalyses om de robuustheid van de resultaten te beoordelen ten opzichte van belangrijke bronnen van bias, zoals verstorende factoren en ontbrekende gegevens.

De titel, samenvatting en methoden moeten duidelijk maken dat het onderzoeksontwerp een observationele studie is om verwarring met RCTS te voorkomen, en moeten onderscheid maken tussen uitgevoerde observationele studies en hypothetische studies die men probeert te simuleren. De onderzoeker moet kwaliteitsmaatregelen specificeren, zoals de gegevensbron, de betrouwbaarheid en validiteit van de data-elementen, en, indien mogelijk, andere gepubliceerde studies vermelden die gebruikmaken van de gegevensbron. De onderzoeker moet ook een tabel verstrekken met de ontwerpelementen van de beoogde studie en de bijbehorende observationele simulatie, evenals een duidelijke indicatie van wanneer de geschiktheid moet worden bepaald, de follow-up moet worden gestart en de behandeling moet worden toegewezen.
In studies met target trial-simulaties, waarbij een behandelstrategie niet bij aanvang kan worden bepaald (zoals studies naar de behandelingsduur of het gebruik van combinatietherapieën), dient een oplossing voor non-death time bias te worden beschreven. Onderzoekers dienen zinvolle gevoeligheidsanalyses te rapporteren om de robuustheid van de onderzoeksresultaten ten opzichte van belangrijke bronnen van bias te beoordelen, inclusief het kwantificeren van de potentiële impact van onopvallende verstorende factoren en het onderzoeken van veranderingen in uitkomsten wanneer belangrijke ontwerpelementen anders zijn vastgesteld. Het gebruik van negatieve controle-uitkomsten (uitkomsten die sterk losstaan ​​van de blootstelling in kwestie) kan ook helpen bij het kwantificeren van residuele bias.

Hoewel observationele studies problemen kunnen analyseren die mogelijk niet met RCTS kunnen worden uitgevoerd en gebruik kunnen maken van RWD, kennen observationele studies ook veel potentiële bronnen van bias. Het simulatiekader voor doelproeven probeert enkele van deze biases aan te pakken, maar moet zorgvuldig worden gesimuleerd en gerapporteerd. Omdat confounders tot bias kunnen leiden, moeten gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd om de robuustheid van de resultaten ten opzichte van niet-waargenomen confounders te beoordelen. Bovendien moeten de resultaten worden geïnterpreteerd om rekening te houden met veranderingen in de resultaten wanneer andere aannames over de confounders worden gedaan. Het simulatiekader voor doelproeven kan, mits rigoureus geïmplementeerd, een nuttige methode zijn voor het systematisch bepalen van observationele onderzoeksopzetten, maar het is geen wondermiddel.