nieuws

Het placebo-effect verwijst naar het gevoel van verbeterde gezondheid van het menselijk lichaam als gevolg van positieve verwachtingen bij het ontvangen van een ineffectieve behandeling. Het overeenkomstige anti-placebo-effect is de afname van de werkzaamheid veroorzaakt door negatieve verwachtingen bij het ontvangen van actieve geneesmiddelen, of het optreden van bijwerkingen als gevolg van negatieve verwachtingen bij het ontvangen van een placebo, wat kan leiden tot verslechtering van de aandoening. Deze bijwerkingen komen vaak voor bij klinische behandelingen en onderzoek en kunnen de werkzaamheid en resultaten bij patiënten beïnvloeden.

Het placebo-effect en het antiplacebo-effect zijn de effecten die respectievelijk voortkomen uit de positieve en negatieve verwachtingen van patiënten ten aanzien van hun eigen gezondheidstoestand. Deze effecten kunnen optreden in verschillende klinische omgevingen, waaronder het gebruik van actieve geneesmiddelen of placebo voor behandeling in de klinische praktijk of bij onderzoeken, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, het verstrekken van medisch relevante informatie en het uitvoeren van activiteiten ter bevordering van de volksgezondheid. Het placebo-effect leidt tot gunstige resultaten, terwijl het antiplacebo-effect tot schadelijke en gevaarlijke resultaten leidt.

De verschillen in behandelrespons en presentatiesymptomen tussen verschillende patiënten kunnen gedeeltelijk worden toegeschreven aan placebo- en anti-placebo-effecten. In de klinische praktijk zijn de frequentie en intensiteit van placebo-effecten moeilijk te bepalen, terwijl onder experimentele omstandigheden het frequentie- en intensiteitsbereik van placebo-effecten breed is. In veel dubbelblinde klinische onderzoeken naar de behandeling van pijn of psychische aandoeningen is de respons op placebo bijvoorbeeld vergelijkbaar met die op actieve geneesmiddelen, en meldde tot 19% van de volwassenen en 26% van de oudere deelnemers die placebo kregen bijwerkingen. Bovendien stopte in klinische onderzoeken tot een kwart van de patiënten die placebo kregen met het innemen van de medicatie vanwege bijwerkingen, wat suggereert dat het anti-placebo-effect kan leiden tot stopzetting van het actieve geneesmiddel of slechte therapietrouw.

De neurobiologische mechanismen van placebo- en anti-placebo-effecten
Het is aangetoond dat het placebo-effect verband houdt met de afgifte van veel stoffen, zoals endogene opioïden, cannabinoïden, dopamine, oxytocine en vasopressine. De werking van elke stof is gericht op het doelsysteem (pijn, beweging of immuunsysteem) en ziekten (zoals artritis of de ziekte van Parkinson). Zo is dopamine-afgifte betrokken bij het placebo-effect bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, maar niet bij het placebo-effect bij de behandeling van chronische of acute pijn.

De verergering van pijn, veroorzaakt door verbale suggestie in het experiment (een anti-placebo-effect), blijkt te worden gemedieerd door het neuropeptide cholecystokinine en kan worden geblokkeerd door proglutamide (een type A- en type B-receptorantagonist van cholecystokinine). Bij gezonde personen gaat deze door taal geïnduceerde hyperalgesie gepaard met een verhoogde activiteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. De benzodiazepine diazepam kan hyperalgesie en hyperactiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras tegengaan, wat suggereert dat angst een rol speelt bij deze anti-placebo-effecten. Alanine kan echter hyperalgesie blokkeren, maar niet de overactiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, wat suggereert dat het cholecystokininesysteem betrokken is bij het hyperalgetische deel van het anti-placebo-effect, maar niet bij het angstdeel. De invloed van genetica op placebo- en anti-placebo-effecten hangt samen met haplotypes van enkelvoudige nucleotidepolymorfismen in dopamine-, opioïde- en endogene cannabinoïdegenen.

Een meta-analyse op deelnemersniveau van 20 functionele neuroimagingstudies met 603 gezonde deelnemers toonde aan dat het placebo-effect geassocieerd met pijn slechts een geringe impact had op pijngerelateerde manifestaties in functionele beeldvorming (ook wel neurogene pijnsignaturen genoemd). Het placebo-effect speelt mogelijk een rol op verschillende niveaus van hersennetwerken, die emoties en hun impact op multifactoriële subjectieve pijnervaringen bevorderen. Beeldvorming van de hersenen en het ruggenmerg toont aan dat het anti-placebo-effect leidt tot een toename van de pijnsignaaloverdracht van het ruggenmerg naar de hersenen. In het experiment om de reactie van deelnemers op placebocrèmes te testen, werden deze crèmes beschreven als pijnveroorzakend en gelabeld als hoog of laag in prijs. De resultaten toonden aan dat pijntransmissiegebieden in de hersenen en het ruggenmerg werden geactiveerd wanneer mensen verwachtten hevigere pijn te ervaren na behandeling met dure crèmes. Evenzo hebben sommige experimenten pijn veroorzaakt door warmte getest die kan worden verlicht door het krachtige opioïde medicijn remifentanil; Bij de deelnemers die dachten dat de toediening van remifentanil was stopgezet, werd de hippocampus geactiveerd en blokkeerde het anti-placebo-effect de werkzaamheid van het medicijn. Dit suggereert dat stress en geheugen bij dit effect betrokken zijn.

Verwachtingen, taalhints en raamwerkeffecten
De moleculaire gebeurtenissen en veranderingen in het neurale netwerk die ten grondslag liggen aan placebo- en antiplacebo-effecten worden gemedieerd door hun verwachte of voorzienbare toekomstige uitkomsten. Als de verwachting kan worden gerealiseerd, wordt dit verwachting genoemd; verwachtingen kunnen worden gemeten en beïnvloed door veranderingen in perceptie en cognitie. Verwachtingen kunnen op verschillende manieren worden gegenereerd, waaronder eerdere ervaringen met medicijneffecten en bijwerkingen (zoals pijnstillende effecten na medicatie), verbale instructies (zoals de mededeling dat een bepaald medicijn pijn kan verlichten) of sociale observaties (zoals het direct observeren van symptoomverlichting bij anderen na het innemen van hetzelfde medicijn). Sommige verwachtingen en placebo- en antiplacebo-effecten kunnen echter niet worden gerealiseerd. We kunnen bijvoorbeeld conditioneel immunosuppressieve reacties induceren bij patiënten die een niertransplantatie ondergaan. De bewijsmethode is om neutrale stimuli die eerder zijn gecombineerd met immunosuppressiva toe te passen op patiënten. Het gebruik van neutrale stimulatie alleen vermindert ook de proliferatie van T-cellen.

In klinische settings worden verwachtingen beïnvloed door de manier waarop geneesmiddelen worden beschreven of het gebruikte 'kader'. Na een operatie, vergeleken met gemaskeerde toediening waarbij de patiënt zich niet bewust is van de toedieningstijd, zal de behandeling die u krijgt tijdens het toedienen van morfine, aanzienlijke voordelen opleveren als deze aangeeft dat het effectief pijn kan verlichten. Directe aanwijzingen voor bijwerkingen kunnen ook zelfvervullend zijn. Een onderzoek omvatte patiënten die werden behandeld met bètablokker atenolol voor hart- en vaatziekten en hypertensie. De resultaten toonden aan dat de incidentie van seksuele bijwerkingen en erectiestoornissen 31% bedroeg bij patiënten die bewust werden geïnformeerd over mogelijke bijwerkingen, terwijl de incidentie slechts 16% bedroeg bij patiënten die niet werden geïnformeerd over bijwerkingen. Evenzo ondervond 43% van de patiënten die expliciet werden geïnformeerd over seksuele bijwerkingen bijwerkingen van finasteride, terwijl dit percentage 15% bedroeg bij patiënten die niet werden geïnformeerd over seksuele bijwerkingen. Een onderzoek omvatte astmapatiënten die vernevelde zoutoplossing inhaleerden en werden geïnformeerd dat ze allergenen inhaleerden. De resultaten toonden aan dat ongeveer de helft van de patiënten ademhalingsproblemen, verhoogde luchtwegweerstand en een verminderde longcapaciteit ervoer. Onder de astmapatiënten die bronchusvernauwende middelen inhaleerden, ervoeren degenen die geïnformeerd waren over bronchusvernauwende middelen, ernstiger ademhalingsmoeilijkheden en luchtwegweerstand dan degenen die geïnformeerd waren over bronchusverwijders.

Bovendien kunnen taalgeïnduceerde verwachtingen specifieke symptomen veroorzaken, zoals pijn, jeuk en misselijkheid. Na taalsuggestie kunnen stimuli die verband houden met pijn met een lage intensiteit worden waargenomen als pijn met een hoge intensiteit, terwijl tactiele stimuli als pijn kunnen worden waargenomen. Naast het induceren of verergeren van symptomen kunnen negatieve verwachtingen ook de werkzaamheid van actieve geneesmiddelen verminderen. Als patiënten de onjuiste informatie krijgen dat medicatie de pijn zal verergeren in plaats van verlichten, kan het effect van lokale pijnstillers worden geblokkeerd. Als de 5-hydroxytryptamine-receptoragonist rizitriptan ten onrechte als placebo wordt bestempeld, kan dit de werkzaamheid ervan bij de behandeling van migraineaanvallen verminderen. Evenzo kunnen negatieve verwachtingen ook het pijnstillende effect van opioïden op experimenteel geïnduceerde pijn verminderen.

Leermechanismen bij placebo- en anti-placebo-effecten
Zowel leren als klassieke conditionering spelen een rol bij placebo- en anti-placebo-effecten. In veel klinische situaties kunnen neutrale stimuli die eerder door klassieke conditionering in verband werden gebracht met de gunstige of schadelijke effecten van geneesmiddelen, in de toekomst voordelen of bijwerkingen opleveren zonder dat er actieve geneesmiddelen nodig zijn.

Als omgevings- of smaaksignalen bijvoorbeeld herhaaldelijk worden gecombineerd met morfine, kunnen dezelfde signalen, gebruikt met placebo in plaats van morfine, nog steeds pijnstillende effecten hebben. Bij psoriasispatiënten die met tussenpozen een verlaagde dosis glucocorticoïden en placebo kregen (zogenaamde dosisverlengende placebo), was het recidiefpercentage van psoriasis vergelijkbaar met dat van patiënten die een volledige dosis glucocorticoïden kregen. In de controlegroep van patiënten die hetzelfde corticosteroïdreductieregime kregen, maar geen placebo met tussenpozen, was het recidiefpercentage zelfs drie keer zo hoog als in de groep die de dosis met placebo voortzette. Vergelijkbare conditioneringseffecten zijn gemeld bij de behandeling van chronische slapeloosheid en bij het gebruik van amfetamines bij kinderen met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit.

Eerdere behandelervaringen en leermechanismen spelen ook een rol bij het anti-placebo-effect. Van de vrouwen die chemotherapie ondergaan vanwege borstkanker, verwacht 30% misselijkheid na blootstelling aan omgevingssignalen (zoals naar het ziekenhuis komen, een ontmoeting met medisch personeel of het betreden van een kamer die lijkt op de infuuskamer) die neutraal waren vóór de blootstelling, maar geassocieerd waren met de infusie. Pasgeborenen die herhaaldelijk een venapunctie hebben ondergaan, vertonen onmiddellijk huilbuien en pijn tijdens het reinigen van hun huid met alcohol vóór de venapunctie. Het tonen van allergenen in afgesloten verpakkingen aan astmapatiënten kan astma-aanvallen uitlokken. Als een vloeistof met een specifieke geur maar zonder gunstige biologische effecten eerder is gecombineerd met een actief geneesmiddel met significante bijwerkingen (zoals tricyclische antidepressiva), kan het gebruik van die vloeistof met een placebo ook bijwerkingen veroorzaken. Als visuele signalen (zoals licht en beelden) eerder zijn gecombineerd met experimenteel geïnduceerde pijn, kan het gebruik van alleen deze visuele signalen in de toekomst ook pijn veroorzaken.

Kennis van de ervaringen van anderen kan ook leiden tot placebo- en anti-placebo-effecten. Het zien van pijnverlichting door anderen kan ook een placebo-pijnstillend effect veroorzaken, dat qua omvang vergelijkbaar is met het pijnstillende effect dat men zelf ervoer vóór de behandeling. Er is experimenteel bewijs dat suggereert dat sociale omgeving en demonstratie bijwerkingen kunnen veroorzaken. Als deelnemers bijvoorbeeld anderen de bijwerkingen van een placebo horen melden, pijn melden na het gebruik van een inactieve zalf, of binnenlucht inademen die als "potentieel toxisch" wordt omschreven, kan dit ook leiden tot bijwerkingen bij deelnemers die worden blootgesteld aan dezelfde placebo, inactieve zalf of binnenlucht.

Berichten in de massamedia en niet-professionele media, informatie verkregen via internet en direct contact met andere symptomatische mensen kunnen allemaal de anti-placeboreactie bevorderen. Zo is de meldingsfrequentie van bijwerkingen van statines gecorreleerd met de intensiteit van negatieve berichtgeving over statines. Er is een bijzonder levendig voorbeeld waarbij het aantal gemelde bijwerkingen met een factor 2000 toenam nadat negatieve media- en televisieberichten wezen op schadelijke veranderingen in de formule van een schildkliermedicijn, en alleen specifieke symptomen betroffen die in de negatieve berichten werden genoemd. Evenzo neemt de incidentie van symptomen die aan de veronderstelde blootstelling worden toegeschreven toe nadat publieke promotie bewoners ten onrechte doet geloven dat ze worden blootgesteld aan giftige stoffen of gevaarlijk afval.

De impact van placebo- en anti-placebo-effecten op onderzoek en klinische praktijk
Het kan nuttig zijn om te bepalen wie gevoelig is voor placebo- en antiplacebo-effecten aan het begin van de behandeling. Sommige kenmerken die verband houden met deze reacties zijn momenteel bekend, maar toekomstig onderzoek kan beter empirisch bewijs voor deze kenmerken leveren. Optimisme en vatbaarheid voor suggestie lijken niet nauw verband te houden met de reactie op placebo. Er zijn aanwijzingen dat het antiplacebo-effect waarschijnlijker optreedt bij patiënten die angstiger zijn, eerder symptomen hebben ervaren van onbekende medische redenen, of aanzienlijke psychische stress ervaren onder degenen die actieve medicijnen gebruiken. Er is momenteel geen duidelijk bewijs met betrekking tot de rol van geslacht bij placebo- of antiplacebo-effecten. Beeldvorming, multigenrisico, genoomwijde associatiestudies en tweelingstudies kunnen helpen verduidelijken hoe hersenmechanismen en genetica leiden tot biologische veranderingen die dienen als basis voor placebo- en antiplacebo-effecten.

De interactie tussen patiënten en klinische artsen kan de waarschijnlijkheid van placebo-effecten en de gerapporteerde bijwerkingen na toediening van placebo en actieve geneesmiddelen beïnvloeden. Het vertrouwen van patiënten in klinische artsen en hun goede relatie, evenals eerlijke communicatie tussen patiënten en artsen, hebben bewezen de symptomen te verlichten. Patiënten die geloven dat artsen empathisch zijn en symptomen van verkoudheid melden, zijn daarom milder en korter van duur dan patiënten die geloven dat artsen niet empathisch zijn; patiënten die geloven dat artsen empathisch zijn, ervaren ook een afname van objectieve indicatoren van ontsteking, zoals interleukine-8 en het aantal neutrofielen. De positieve verwachtingen van klinische artsen spelen ook een rol bij het placebo-effect. Een klein onderzoek dat anesthetische analgetica en placebobehandeling na tandextractie vergeleek, toonde aan dat artsen zich ervan bewust waren dat patiënten die analgetica kregen, geassocieerd werden met een grotere pijnverlichting.

Als we het placebo-effect willen gebruiken om behandelresultaten te verbeteren zonder een paternalistische benadering te hanteren, is één manier om de behandeling realistisch maar positief te beschrijven. Het is aangetoond dat het verhogen van de verwachtingen van therapeutische voordelen de respons van patiënten op morfine, diazepam, diepe hersenstimulatie, intraveneuze toediening van remifentanil, lokale toediening van lidocaïne, complementaire en geïntegreerde therapieën (zoals acupunctuur) en zelfs chirurgie verbetert.

Het onderzoeken van de verwachtingen van patiënten is de eerste stap in het integreren van deze verwachtingen in de klinische praktijk. Bij het evalueren van de verwachte klinische uitkomsten kunnen patiënten worden gevraagd een schaal van 0 (geen voordeel) tot 100 (maximaal denkbaar voordeel) te gebruiken om hun verwachte therapeutische voordelen te beoordelen. Door patiënten te helpen hun verwachtingen voor electieve hartchirurgie te begrijpen, worden de invaliditeitsuitkomsten 6 maanden na de operatie verminderd; het geven van begeleiding over copingstrategieën aan patiënten vóór intra-abdominale chirurgie verminderde postoperatieve pijn en de dosering van anesthesiemedicatie aanzienlijk (met 50%). De manieren om deze raamwerkeffecten te benutten, omvatten niet alleen het uitleggen van de geschiktheid van de behandeling aan patiënten, maar ook het uitleggen van het percentage patiënten dat er baat bij heeft. Zo kan het benadrukken van de werkzaamheid van medicatie aan patiënten de behoefte aan postoperatieve pijnstillers die patiënten zelf kunnen controleren, verminderen.

In de klinische praktijk zijn er mogelijk andere ethische manieren om het placebo-effect te benutten. Sommige studies ondersteunen de werkzaamheid van de "open label placebo"-methode, waarbij een placebo wordt toegediend samen met het actieve geneesmiddel en patiënten eerlijk worden geïnformeerd dat het toevoegen van een placebo aantoonbaar de gunstige effecten van het actieve geneesmiddel versterkt, waardoor de werkzaamheid ervan toeneemt. Bovendien is het mogelijk om de effectiviteit van het actieve geneesmiddel te behouden door middel van conditionering en tegelijkertijd de dosering geleidelijk te verlagen. De specifieke werkingsmethode is om het geneesmiddel te koppelen aan sensorische signalen, wat met name nuttig is bij toxische of verslavende geneesmiddelen.

Integendeel, zorgwekkende informatie, onjuiste overtuigingen, pessimistische verwachtingen, negatieve ervaringen uit het verleden, sociale informatie en de behandelomgeving kunnen leiden tot bijwerkingen en de voordelen van symptomatische en palliatieve behandeling verminderen. Niet-specifieke bijwerkingen van actieve geneesmiddelen (intermitterende, heterogene, dosisonafhankelijke en onbetrouwbare reproduceerbaarheid) komen vaak voor. Deze bijwerkingen kunnen ertoe leiden dat patiënten zich niet houden aan het door de arts voorgeschreven behandelplan (of stopzettingsplan), waardoor ze moeten overstappen op een ander medicijn of andere medicijnen moeten toevoegen om deze bijwerkingen te behandelen. Hoewel er meer onderzoek nodig is om een ​​duidelijk verband tussen beide vast te stellen, kunnen deze niet-specifieke bijwerkingen worden veroorzaakt door het anti-placebo-effect.

Het kan nuttig zijn om de bijwerkingen aan de patiënt uit te leggen en tegelijkertijd de voordelen te benadrukken. Het kan ook nuttig zijn om de bijwerkingen op een ondersteunende manier te beschrijven in plaats van op een misleidende manier. Door patiënten bijvoorbeeld uit te leggen hoeveel patiënten geen bijwerkingen hebben, in plaats van hoeveel patiënten mét bijwerkingen, kan de incidentie van deze bijwerkingen worden verminderd.

Artsen zijn verplicht om geldige geïnformeerde toestemming van patiënten te verkrijgen voordat ze een behandeling starten. Als onderdeel van het proces van geïnformeerde toestemming moeten artsen volledige informatie verstrekken om patiënten te helpen weloverwogen beslissingen te nemen. Artsen moeten alle potentieel gevaarlijke en klinisch significante bijwerkingen duidelijk en nauwkeurig uitleggen en patiënten informeren dat alle bijwerkingen gemeld moeten worden. Het één voor één opnoemen van goedaardige en niet-specifieke bijwerkingen die geen medische aandacht vereisen, verhoogt echter de kans op het optreden ervan, wat een dilemma voor artsen oplevert. Een mogelijke oplossing is om patiënten te informeren over het anti-placebo-effect en hen vervolgens te vragen of ze bereid zijn om meer te weten te komen over de goedaardige, niet-specifieke bijwerkingen van de behandeling nadat ze zich hiervan bewust zijn geworden. Deze methode wordt 'gecontextualiseerde geïnformeerde toestemming' en 'geautoriseerde overweging' genoemd.

Het bespreken van deze problemen met patiënten kan nuttig zijn, omdat onjuiste overtuigingen, zorgwekkende verwachtingen en negatieve ervaringen met eerdere medicatie kunnen leiden tot een negatief placebo-effect. Welke vervelende of gevaarlijke bijwerkingen hebben ze eerder gehad? Over welke bijwerkingen maken ze zich zorgen? Als ze momenteel last hebben van goedaardige bijwerkingen, hoeveel impact denken ze dan dat deze bijwerkingen hebben? Verwachten ze dat de bijwerkingen na verloop van tijd zullen verergeren? De antwoorden van patiënten kunnen artsen helpen hun zorgen over bijwerkingen te verminderen, waardoor de behandeling draaglijker wordt. Artsen kunnen patiënten geruststellen dat bijwerkingen weliswaar hinderlijk kunnen zijn, maar dat ze in feite onschadelijk en medisch niet gevaarlijk zijn. Dit kan de angst die de bijwerkingen veroorzaakt verminderen. Integendeel, als de interactie tussen patiënten en artsen hun angst niet kan verlichten of zelfs verergeren, zal dit de bijwerkingen juist versterken. Een kwalitatief overzicht van experimentele en klinische studies suggereert dat negatief non-verbaal gedrag en onverschillige communicatiemethoden (zoals empathisch spreken, gebrek aan oogcontact met patiënten, monotone spraak en geen glimlach op het gezicht) het anti-placebo-effect kunnen versterken, de pijntolerantie van de patiënt kunnen verminderen en het placebo-effect kunnen verminderen. De veronderstelde bijwerkingen zijn vaak symptomen die voorheen over het hoofd werden gezien of over het hoofd werden gezien, maar nu aan de medicatie worden toegeschreven. Het corrigeren van deze onjuiste toeschrijving kan het medicijn beter verdraagbaar maken.

De bijwerkingen die patiënten melden, kunnen non-verbaal en in bedekte termen worden geuit, waarbij twijfels, bedenkingen of angsten over de medicatie, het behandelplan of de professionele vaardigheden van de arts worden geuit. Vergeleken met het rechtstreeks uiten van twijfels aan klinische artsen, zijn bijwerkingen een minder gênante en gemakkelijk te accepteren reden om te stoppen met medicatie. In deze situaties kan het verduidelijken en openhartig bespreken van de zorgen van de patiënt helpen situaties van stopzetting of slechte therapietrouw te voorkomen.

Onderzoek naar placebo- en antiplacebo-effecten is zinvol voor het ontwerp en de implementatie van klinische studies, evenals voor de interpretatie van resultaten. Ten eerste zouden klinische studies, waar mogelijk, interventievrije interventiegroepen moeten bevatten om verstorende factoren te verklaren die verband houden met placebo- en antiplacebo-effecten, zoals het gemiddelde van symptoomregressie. Ten tweede zal het longitudinale ontwerp van de studie de incidentie van respons op placebo beïnvloeden, met name in het cross-overontwerp, aangezien eerdere positieve ervaringen bij deelnemers die eerst het actieve geneesmiddel kregen, verwachtingen zouden scheppen, terwijl dat bij deelnemers die eerst placebo kregen, niet het geval was. Omdat het informeren van patiënten over de specifieke voordelen en bijwerkingen van de behandeling de incidentie van deze voordelen en bijwerkingen kan verhogen, is het het beste om consistentie te behouden in de informatie over voordelen en bijwerkingen die wordt verstrekt tijdens het proces van geïnformeerde toestemming in studies die een specifiek geneesmiddel bestuderen. In een meta-analyse waar de informatie niet consistent is, moeten de resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Het is het beste voor onderzoekers die gegevens over bijwerkingen verzamelen om niet op de hoogte te zijn van zowel de behandelgroep als de situatie van de bijwerkingen. Bij het verzamelen van gegevens over bijwerkingen is een gestructureerde symptoomlijst beter dan een open enquête.