nieuws

Vandaag staat een door China zelf ontwikkeld placebogecontroleerd kleinmoleculair medicijn, Zenotevir, op de planning. NEJM> Deze studie, gepubliceerd na het einde van de COVID-19-pandemie en nadat de epidemie de fase van de nieuwe normale epidemie was ingegaan, onthult het moeizame klinische onderzoeksproces van het medicijn dat tijdens de pandemie werd gelanceerd en biedt een goede basis voor de spoedgoedkeuring bij de daaropvolgende uitbraak van nieuwe infectieziekten.

Het spectrum van ziekten veroorzaakt door een respiratoire virale infectie is breed en omvat asymptomatische infectie, symptomatische infectie (lichte tot matige gevallen zonder ziekenhuisopname), ernstige infectie (waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk is) en overlijden. Het zou mooi zijn als deze klinische observatiedimensies zouden kunnen worden opgenomen in een klinische studie om het voordeel van een antiviraal middel te evalueren. Voor een stam die in de loop van een pandemie minder virulent wordt, is het echter cruciaal om de primaire klinische focus te selecteren en de werkzaamheid van een antiviraal middel objectief te evalueren.

De onderzoeksdoelen van antivirale middelen kunnen grofweg worden onderverdeeld in het verminderen van sterfte, het bevorderen van verbetering van ernstige ziekten, het verminderen van ernstige ziekten, het verkorten van de duur van symptomen en het voorkomen van infecties. In verschillende stadia van de epidemie variëren de gekozen klinische eindpunten vaak sterk. Momenteel is geen enkel antiviraal middel tegen Covid-19 bewezen effectief te zijn in het verminderen van sterfte en het bevorderen van ernstige remissie.

Voor antivirale middelen tegen COVID-19-infectie werden respectievelijk EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) en EPIC-PEP (NCT05047601) klinische studies uitgevoerd met Nematavir/Ritonavir. De drie doelen waren het verminderen van ernstige ziekte, het verkorten van de duur van de symptomen en het voorkomen van infectie. Alleen met EPIC-HR werd aangetoond dat nematavir/ritonavir ernstige ziekte verminderde, en voor de laatste twee eindpunten werden geen positieve resultaten verkregen.

Met de transformatie van de COVID-19-epidemische stam naar omicron en de aanzienlijke toename van de vaccinatiegraad, is de incidentie van gewichtsoverdracht in hoogrisicogroepen aanzienlijk afgenomen, en het is moeilijk om positieve resultaten te verkrijgen door het aannemen van een onderzoeksopzet die vergelijkbaar is met EPIC-HR met gewichtsoverdracht als eindpunt. NEJM heeft bijvoorbeeld een vergelijkende studie gepubliceerd van VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2] waaruit blijkt dat de eerste niet slechter is dan de laatste in termen van tijd tot aanhoudend klinisch herstel bij volwassenen met milde tot matige COVID-19 die risico lopen op progressie. De eerste klinische studie van VV116 gebruikte echter gewichtsomkering als eindpunt van de studie, en met de snelle evolutie van de epidemie was het moeilijk om het verwachte aantal gebeurtenissen te observeren. Deze studies suggereren dat hoe de klinische werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel moet worden geëvalueerd en welk primair eindpunt moet worden gebruikt als criterium voor de evaluatie van de werkzaamheid belangrijke klinische onderzoeksproblemen zijn geworden in het geval van snelle ziekte-evolutie, met name de snelle vermindering van de gewichtsconversiesnelheid.

De Nematavir/Ritonavir EPIC-SR-studie, die 14 COVID-19-symptomen onderzocht en het tijdstip van symptoomverdwijning als eindpunt gebruikte, leverde eveneens negatieve resultaten op. We kunnen drie hypothesen formuleren: 1. De werkzaamheidscriteria zijn betrouwbaar, wat betekent dat nematavir niet effectief is in het verbeteren van de klinische symptomen van COVID-19; 2. De geneesmiddelen zijn effectief, maar de werkzaamheidsnormen zijn onbetrouwbaar; 3. De werkzaamheidsnorm is niet betrouwbaar en het geneesmiddel is ook niet effectief voor deze indicatie.

Nu China's onafhankelijke, innovatieve antivirale geneesmiddelen tegen Covid-19 van het laboratorium naar de klinische onderzoeksfase gaan, worden we geconfronteerd met een belangrijk probleem: het ontbreken van criteria voor klinische werkzaamheidsevaluatie. Het is algemeen bekend dat elk belangrijk aspect van het ontwerp van een klinische studie correct is en dat de werkzaamheid van een geneesmiddel kan worden bewezen. Hoe we over deze negatieve resultaten denken, bepaalt of China's onafhankelijke, innovatieve geneesmiddelen succesvol kunnen zijn.

Als het moment waarop de symptomen van Covid-19 verdwijnen geen geschikt eindpunt is voor de evaluatie van anti-SARS-CoV-2-medicijnen, betekent dit dat onafhankelijke, innovatieve Chinese medicijnen alleen nog maar verder kunnen worden geëvalueerd en hun effectiviteit kunnen bewijzen. Deze weg van onderzoek en ontwikkeling zal worden voltooid nadat de pandemie de wereldwijde infectiedruk snel heeft geëlimineerd en groepsimmuniteit geleidelijk is opgebouwd. De periode voor het behalen van klinische onderzoeksdoelen met lichtgewicht als primair eindpunt sluit.

Op 18 januari 2023 werd de fase 2-3 klinische studie naar de behandeling van milde tot matige nieuwe coronavirusinfecties met Cenotevir, uitgevoerd door Cao Bin et al., gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Hun onderzoek toont aan dat er wijsheid is over hoe het gebrek aan criteria voor het evalueren van de werkzaamheid van antivirale middelen tegen COVID-19 in klinische studies kan worden overwonnen.

Deze klinische studie, geregistreerd op clinicaltrials.gov op 8 augustus 2021 (NCT05506176), is de eerste placebogecontroleerde fase 3 klinische studie met een innovatief Chinees inheems anti-COVID-19 medicijn. In deze fase 2-3 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden patiënten met milde tot matige COVID-19 binnen 3 dagen na aanvang willekeurig 1:1 toegewezen aan oraal senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) tweemaal daags of placebo gedurende 5 dagen. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de duur van aanhoudende verdwijning van de 11 kernsymptomen, d.w.z. het herstel van de symptomen duurde 2 dagen zonder rebound.

Uit dit artikel kunnen we een nieuw eindpunt vinden voor de "11 kernsymptomen" van milde ziekte. De onderzoekers gebruikten de 14 COVID-19-symptomen van de EPIC-SR klinische studie niet, noch gebruikten ze gewichtsverplaatsing als primair eindpunt.

In totaal werden 1208 patiënten geïncludeerd, van wie 603 werden toegewezen aan de senotevir-behandelgroep en 605 aan de placebogroep. De resultaten van het onderzoek toonden aan dat bij MIT-1-patiënten die binnen 72 uur na aanvang van de ziekte een medicamenteuze behandeling kregen, de duur van het verdwijnen van COVID-19-symptomen in de senotevirgroep significant korter was dan in de placebogroep (180,1 uur [95% BI, 162,1-201,6] versus 216,0 uur [95% BI, 203,4-228,1]; mediaan verschil, -35,8 uur [95% BI, -60,1 tot -12,4]; p = 0,006). Op dag 5 van de inschrijving was de afname van de virale lading ten opzichte van de uitgangswaarde groter in de senotevirgroep dan in de placebogroep (gemiddeld verschil [±SE], -1,51 ± 0,14 log10 kopieën/ml; 95% BI, -1,79 tot -1,24). Bovendien suggereerden de resultaten van de studie in alle secundaire eindpunten en de subgroeppopulatieanalyse dat zenotevir de duur van de symptomen bij COVID-19-patiënten zou kunnen verkorten. Deze resultaten geven duidelijk aan dat cenotevir een significant voordeel biedt bij deze indicatie.

Wat zeer waardevol is aan deze studie, is dat ze een nieuw criterium hanteert voor de evaluatie van de werkzaamheid. Uit de bijlage bij het artikel blijkt dat de auteurs aanzienlijk veel tijd hebben besteed aan het aantonen van de betrouwbaarheid van dit eindpunt voor werkzaamheid, inclusief de consistentie van herhaalde metingen van 11 kernsymptomen en de associatie ervan met 14 symptomen. Kwetsbare bevolkingsgroepen, met name mensen met onderliggende medische aandoeningen en mensen met obesitas, profiteren meer van de studie. Dit bevestigt de betrouwbaarheid van de studie vanuit vele invalshoeken en geeft ook aan dat Cenotevir van onderzoekswaarde naar klinische waarde is gegaan. De publicatie van de resultaten van deze studie laat ons zien hoe succesvol Chinese onderzoekers zijn in het creatief oplossen van internationaal erkende problemen. Met de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen in ons land zullen we onvermijdelijk te maken krijgen met meer vergelijkbare problemen op het gebied van het ontwerp van klinische studies die in de toekomst moeten worden opgelost.