nieuws

Het maken van een vaccin wordt vaak als ondankbaar omschreven. In de woorden van Bill Foege, een van 's werelds grootste artsen in de volksgezondheid: "Niemand zal je dankbaar zijn dat je hen hebt gered van een ziekte waarvan ze niet wisten dat ze die hadden."

Maar artsen in de volksgezondheidszorg stellen dat het rendement op investeringen extreem hoog is, omdat vaccins sterfte en invaliditeit voorkomen, vooral bij kinderen. Waarom maken we dan geen vaccins voor meer ziekten die door vaccinatie voorkomen kunnen worden? De reden is dat vaccins effectief en veilig moeten zijn, zodat ze bij gezonde mensen gebruikt kunnen worden. Dit maakt het proces van vaccinontwikkeling lang en moeilijk.

Vóór 2020 bedroeg de gemiddelde tijd tussen de eerste conceptie en de goedkeuring van vaccins 10 tot 15 jaar, met een kortste tijd van vier jaar (bofvaccin). Het ontwikkelen van een COVID-19-vaccin in 11 maanden is dan ook een buitengewone prestatie, mogelijk gemaakt door jarenlang fundamenteel onderzoek naar nieuwe vaccinplatforms, met name mRNA. Onder hen zijn de bijdragen van Drew Weissman en Dr. Katalin Kariko, winnaars van de Lasker Clinical Medical Research Award 2021, van bijzonder belang.

Het principe achter nucleïnezuurvaccins is geworteld in de centrale wet van Watson en Crick, namelijk dat DNA wordt omgezet in mRNA en mRNA wordt vertaald in eiwitten. Bijna 30 jaar geleden werd aangetoond dat de introductie van DNA of mRNA in een cel of een levend organisme eiwitten tot expressie zou brengen die bepaald worden door nucleïnezuursequenties. Kort daarna werd het concept van het nucleïnezuurvaccin gevalideerd, nadat was aangetoond dat eiwitten die tot expressie worden gebracht door exogeen DNA een beschermende immuunrespons induceren. De praktische toepassing van DNA-vaccins is echter beperkt gebleven, aanvankelijk vanwege veiligheidsrisico's in verband met de integratie van DNA in het menselijk genoom, en later vanwege de moeilijkheid om de efficiënte toediening van DNA in de celkern op te schalen.

Daarentegen lijkt mRNA, hoewel vatbaar voor hydrolyse, gemakkelijker te manipuleren omdat het in het cytoplasma functioneert en daarom geen nucleïnezuren in de celkern hoeft af te leveren. Tientallen jaren fundamenteel onderzoek door Weissman en Kariko, aanvankelijk in hun eigen laboratorium en later na licentieverlening aan twee biotechnologiebedrijven (Moderna en BioNTech), leidden tot de realisatie van een mRNA-vaccin. Wat was de sleutel tot hun succes?

Ze overwonnen verschillende obstakels. mRNA wordt herkend door patroonherkenningsreceptoren van het aangeboren immuunsysteem (FIG. 1), waaronder leden van de Toll-like receptorfamilie (TLR3 en TLR7/8, die respectievelijk dubbelstrengs en enkelstrengs RNA detecteren), en retinoïnezuur induceert het gen I-eiwit (RIG-1) pad, dat op zijn beurt ontsteking en celdood induceert (RIG-1 is een cytoplasmatische patroonherkenningsreceptor, herkent kort dubbelstrengs RNA en activeert type I interferon, waardoor het adaptieve immuunsysteem wordt geactiveerd). Het injecteren van mRNA bij dieren kan dus een shock veroorzaken, wat suggereert dat de hoeveelheid mRNA die bij mensen kan worden gebruikt, mogelijk beperkt moet worden om onaanvaardbare bijwerkingen te voorkomen.

Om manieren te onderzoeken om ontstekingen te verminderen, probeerden Weissman en Kariko te begrijpen hoe patroonherkenningsreceptoren onderscheid maken tussen RNA afkomstig van pathogenen en hun eigen RNA. Ze observeerden dat veel intracellulaire RNA's, zoals rijke ribosomale RNA's, sterk gemodificeerd waren en speculeerden dat deze modificaties ervoor zorgden dat hun eigen RNA's aan immuunherkenning ontsnapten.

Een belangrijke doorbraak kwam toen Weissman en Kariko aantoonden dat het modificeren van mRNA met pseudouridine in plaats van ouridine de immuunactivatie verminderde, terwijl het vermogen om eiwitten te coderen behouden bleef. Deze modificatie verhoogt de eiwitproductie, tot wel 1000 keer die van ongemodificeerd mRNA, omdat het gemodificeerde mRNA niet herkend wordt door proteïnekinase R (een sensor die RNA herkent en vervolgens de translatie-initiatiefactor eIF-2α fosforyleert en activeert, waardoor de eiwittranslatie wordt stopgezet). Pseudouridine-gemodificeerd mRNA vormt de ruggengraat van gelicentieerde mRNA-vaccins die zijn ontwikkeld door Moderna en Pfizer-Biontech.

De uiteindelijke doorbraak was het bepalen van de beste manier om mRNA te verpakken zonder hydrolyse en de beste manier om het in het cytoplasma te brengen. Meerdere mRNA-formuleringen zijn getest in diverse vaccins tegen andere virussen. In 2017 toonde klinisch bewijs uit dergelijke onderzoeken aan dat de inkapseling en toediening van mRNA-vaccins met lipidenanodeeltjes de immunogeniciteit verbeterde en tegelijkertijd een beheersbaar veiligheidsprofiel handhaafde.

Ondersteunende studies bij dieren hebben aangetoond dat lipidenanodeeltjes zich richten op antigeenpresenterende cellen in afvoerende lymfeklieren en de respons ondersteunen door activering van specifieke typen folliculaire CD4-helper-T-cellen te induceren. Deze T-cellen kunnen de antilichaamproductie, het aantal langlevende plasmacellen en de mate van volwassen B-celrespons verhogen. De twee momenteel goedgekeurde COVID-19 mRNA-vaccins maken beide gebruik van formuleringen met lipidenanodeeltjes.

Gelukkig werden deze vorderingen in fundamenteel onderzoek al vóór de pandemie gemaakt, waardoor farmaceutische bedrijven konden voortbouwen op hun succes. mRNA-vaccins zijn veilig, effectief en worden massaal geproduceerd. Er zijn meer dan 1 miljard doses mRNA-vaccin toegediend en het opschalen van de productie naar 2-4 miljard doses in 2021 en 2022 zal cruciaal zijn voor de wereldwijde strijd tegen COVID-19. Helaas zijn er aanzienlijke ongelijkheden in de toegang tot deze levensreddende middelen, aangezien mRNA-vaccins momenteel voornamelijk in landen met een hoog inkomen worden toegediend. En totdat de vaccinproductie haar maximum bereikt, zal de ongelijkheid blijven bestaan.

In bredere zin belooft mRNA een nieuw tijdperk in de vaccinologie en biedt het ons de mogelijkheid om andere infectieziekten te voorkomen, zoals het verbeteren van griepvaccins en het ontwikkelen van vaccins tegen ziekten zoals malaria, hiv en tuberculose, die grote aantallen patiënten doden en relatief ineffectief zijn met conventionele methoden. Ziekten zoals kanker, die voorheen als moeilijk te behandelen werden beschouwd vanwege de lage kans op vaccinontwikkeling en de behoefte aan gepersonaliseerde vaccins, kunnen nu in aanmerking komen voor de ontwikkeling van vaccins. mRNA gaat niet alleen over vaccins. De miljarden doses mRNA die we tot nu toe bij patiënten hebben geïnjecteerd, hebben hun veiligheid bewezen en de weg vrijgemaakt voor andere RNA-therapieën, zoals eiwitvervanging, RNA-interferentie en CRISPR-Cas-genbewerking (reguliere clusters van interspaced short palindromic repeats en bijbehorende Cas-endonucrenases). De RNA-revolutie was nog maar net begonnen.

De wetenschappelijke prestaties van Weissman en Kariko hebben miljoenen levens gered, en Kariko's carrière is ontroerend, niet omdat die uniek is, maar omdat die universeel is. Als gewone burger uit een Oost-Europees land emigreerde ze naar de Verenigde Staten om haar wetenschappelijke dromen na te jagen, maar ze worstelde met het Amerikaanse tenure-systeem, jaren van onzekere onderzoeksfinanciering en een degradatie. Ze stemde er zelfs mee in om een ​​salarisverlaging te accepteren om het lab draaiende te houden en haar onderzoek voort te zetten. Kariko's wetenschappelijke reis is een moeilijke geweest, een die veel vrouwen, immigranten en minderheden die in de academische wereld werken, kennen. Als je ooit het geluk hebt gehad Dr. Kariko te ontmoeten, belichaamt ze de betekenis van nederigheid; het zijn misschien de ontberingen uit haar verleden die haar met beide benen op de grond houden.

Het harde werk en de grote prestaties van Weissman en Kariko vertegenwoordigen elk aspect van het wetenschappelijke proces. Geen stappen, geen mijlen. Hun werk is lang en zwaar en vereist doorzettingsvermogen, wijsheid en visie. Hoewel we niet mogen vergeten dat veel mensen wereldwijd nog steeds geen toegang hebben tot vaccins, zijn degenen onder ons die het geluk hebben gevaccineerd te zijn tegen COVID-19 dankbaar voor de beschermende voordelen van vaccins. Felicitaties aan twee fundamentele wetenschappers wier uitstekende werk mRNA-vaccins werkelijkheid heeft gemaakt. Ik sluit mij aan bij vele anderen om mijn eindeloze dankbaarheid aan hen uit te drukken.