nieuws

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende ziekte bij ouderen en treft veel mensen.

Een van de uitdagingen bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer is dat de afgifte van therapeutische medicijnen aan hersenweefsel wordt beperkt door de bloed-hersenbarrière. De studie toonde aan dat MRI-geleide, laag-intensieve, gefocusseerde ultrageluidtechnologie de bloed-hersenbarrière reversibel kan openen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer of andere neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson, hersentumoren en amyotrofische laterale sclerose.

Een recent kleinschalig proof-of-conceptonderzoek aan het Rockefeller Institute for Neuroscience van West Virginia University toonde aan dat patiënten met de ziekte van Alzheimer die een aducanumab-infuus kregen in combinatie met gefocusseerd ultrageluid, tijdelijk de bloed-hersenbarrière openden en de hoeveelheid amyloïde bèta (Aβ) in de hersenen aan de proefzijde aanzienlijk verminderden. Het onderzoek zou nieuwe mogelijkheden kunnen openen voor behandelingen voor hersenaandoeningen.

De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen tegen schadelijke stoffen en laat essentiële voedingsstoffen door. Maar de bloed-hersenbarrière verhindert ook de afgifte van therapeutische medicijnen aan de hersenen, een uitdaging die bijzonder acuut is bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Naarmate de wereld ouder wordt, neemt het aantal mensen met de ziekte van Alzheimer jaar na jaar toe en zijn de behandelingsmogelijkheden beperkt, wat een zware belasting vormt voor de gezondheidszorg. Aducanumab is een amyloïde-bèta (Aβ)-bindend monoklonaal antilichaam dat is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, maar de penetratie door de bloed-hersenbarrière is beperkt.

Gefocusseerde ultrasone golven produceren mechanische golven die oscillaties tussen compressie en verdunning veroorzaken. Wanneer ze in het bloed worden geïnjecteerd en aan het ultrasone veld worden blootgesteld, comprimeren en zetten de belletjes meer uit dan het omringende weefsel en bloed. Deze oscillaties veroorzaken mechanische spanning op de bloedvatwand, waardoor de nauwe verbindingen tussen de endotheelcellen uitrekken en opengaan (zie onderstaande afbeelding). Hierdoor wordt de integriteit van de bloed-hersenbarrière aangetast, waardoor moleculen de hersenen kunnen binnendringen. De bloed-hersenbarrière herstelt zich vanzelf in ongeveer zes uur.

De afbeelding toont het effect van gerichte echografie op capillaire wanden wanneer er micrometergrote belletjes in de bloedvaten aanwezig zijn. Door de hoge samendrukbaarheid van het gas krimpen en zetten de belletjes meer samen dan het omringende weefsel, wat mechanische spanning op de endotheelcellen veroorzaakt. Dit proces zorgt ervoor dat nauwe verbindingen opengaan en kan er ook toe leiden dat astrocytuiteinden van de bloedvatwand loskomen, waardoor de integriteit van de bloed-hersenbarrière in gevaar komt en de diffusie van antilichamen wordt bevorderd. Bovendien versterkten endotheelcellen die werden blootgesteld aan gericht ultrageluid hun actieve vacuolaire transportactiviteit en onderdrukten ze de effluxpompfunctie, waardoor de klaring van antilichamen door de hersenen werd verminderd. Afbeelding B toont het behandelschema, inclusief computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) om het behandelplan voor echografie te ontwikkelen, 18F-flubitaban positronemissietomografie (PET) bij aanvang van de behandeling, antilichaaminfusie vóór de behandeling met gericht ultrageluid en microvesiculaire infusie tijdens de behandeling, en akoestische monitoring van de microvesiculaire verstrooiingssignalen van het ultrageluid die worden gebruikt om de behandeling te controleren. De beelden verkregen na behandeling met gerichte ultrageluid omvatten T1-gewogen contrastversterkte MRI, die aantoonde dat de bloed-hersenbarrière open was in het met ultrageluid behandelde gebied. Beelden van hetzelfde gebied na 24 tot 48 uur behandeling met gerichte ultrageluid toonden volledige genezing van de bloed-hersenbarrière. Een 18F-flubitaban PET-scan tijdens de follow-up bij één van de patiënten 26 weken later toonde verlaagde Aβ-niveaus in de hersenen na de behandeling. Figuur C toont de MRI-geleide opstelling voor gerichte ultrageluid tijdens de behandeling. De hemisferische transducerhelm bevat meer dan 1000 ultrageluidbronnen die convergeren naar één centraal punt in de hersenen met behulp van realtime MRI-geleiding.

In 2001 werd in dierstudies voor het eerst aangetoond dat gefocusseerd ultrageluid de bloed-hersenbarrière kan openen. Vervolgens hebben preklinische studies aangetoond dat gefocusseerd ultrageluid de toediening en werkzaamheid van medicijnen kan verbeteren. Sindsdien is gebleken dat gefocusseerd ultrageluid de bloed-hersenbarrière veilig kan openen bij patiënten met Alzheimer die geen medicatie krijgen, en ook antilichamen kan afgeven tegen hersenmetastasen van borstkanker.

Microbubbel-afgifteproces

Microbellen zijn een contrastmiddel voor echografie dat gewoonlijk wordt gebruikt om de bloedstroom en bloedvaten te observeren bij echografie. Tijdens echografie werd een met fosfolipiden gecoate, niet-pyrogene bubbelsuspensie van octafluorpropaan intraveneus geïnjecteerd (Figuur 1B). Microbellen zijn sterk polydispers, met diameters variërend van minder dan 1 μm tot meer dan 10 μm. Octafluorpropaan is een stabiel gas dat niet wordt gemetaboliseerd en via de longen kan worden uitgescheiden. Het lipidenomhulsel dat de bellen omhult en stabiliseert, bestaat uit drie natuurlijke menselijke lipiden die op een vergelijkbare manier worden gemetaboliseerd als endogene fosfolipiden.

Generatie van gefocusseerde ultrasone golven

Gefocusseerde ultrageluidsgolven worden gegenereerd door een halfronde transducerhelm die het hoofd van de patiënt omringt (Figuur 1C). De helm is uitgerust met 1024 onafhankelijk aangestuurde ultrageluidsbronnen, die op natuurlijke wijze in het midden van de hemisfeer zijn gefocust. Deze ultrageluidsbronnen worden aangestuurd door sinusvormige radiofrequentiespanningen en zenden ultrageluidsgolven uit, geleid door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). De patiënt draagt ​​een helm en ontgast water circuleert rond het hoofd om de ultrageluidstransmissie te vergemakkelijken. De ultrageluidsgolven verplaatsen zich door de huid en schedel naar het doelgebied in de hersenen.

Veranderingen in de dikte en dichtheid van de schedel beïnvloeden de voortplanting van ultrageluid, wat resulteert in een iets andere tijd voordat het ultrageluid de laesie bereikt. Deze vervorming kan worden gecorrigeerd door het verkrijgen van hoge-resolutie computertomografiegegevens om informatie te verkrijgen over de vorm, dikte en dichtheid van de schedel. Een computersimulatiemodel kan de gecompenseerde faseverschuiving van elk aandrijfsignaal berekenen om de scherpe focus te herstellen. Door de fase van het RF-signaal te regelen, kan het ultrageluid elektronisch worden gefocust en gepositioneerd om grote hoeveelheden weefsel te bestrijken zonder de array van ultrageluidbronnen te verplaatsen. De locatie van het doelweefsel wordt bepaald door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het hoofd terwijl een helm wordt gedragen. Het doelvolume wordt gevuld met een driedimensionaal raster van ultrasone ankerpunten, die bij elk ankerpunt gedurende 5-10 ms ultrasone golven uitzenden, elke 3 seconden herhaald. Het ultrasone vermogen wordt geleidelijk verhoogd totdat het gewenste belverstrooiingssignaal wordt gedetecteerd en vervolgens 120 seconden vastgehouden. Dit proces wordt herhaald op andere meshes totdat het doelvolume volledig is bedekt.

Om de bloed-hersenbarrière te openen, moet de amplitude van de geluidsgolven een bepaalde drempel overschrijden. Daarboven neemt de permeabiliteit van de barrière toe met toenemende druksterkte, totdat er weefselschade optreedt. Deze schade manifesteert zich in de vorm van exosmose van rode bloedcellen, bloeding, apoptose en necrose, die vaak gepaard gaan met het ineenstorten van de bellen (ook wel inertiële cavitatie genoemd). De drempelwaarde is afhankelijk van de grootte van de microbellen en het materiaal van het omhulsel. Door de ultrasone signalen die door de microbellen worden verstrooid te detecteren en te interpreteren, kan de blootstelling binnen een veilig bereik worden gehouden.

Na de echografie werd T1-gewogen MRI met contrastmiddel gebruikt om te bepalen of de bloed-hersenbarrière op de doellocatie open was, en T2-gewogen beelden werden gebruikt om te bevestigen of er extravasatie of bloeding optrad. Deze observaties bieden richtlijnen voor het aanpassen van andere behandelingen, indien nodig.

Evaluatie en vooruitzichten van therapeutisch effect

De onderzoekers kwantificeerden het effect van de behandeling op de Aβ-belasting in de hersenen door 18F-flubitaban positronemissietomografie vóór en na de behandeling te vergelijken om het verschil in Aβ-volume tussen het behandelde gebied en een vergelijkbaar gebied aan de andere kant te beoordelen. Eerder onderzoek door hetzelfde team heeft aangetoond dat het simpelweg focussen van ultrageluid de Aβ-niveaus licht kan verlagen. De in deze studie waargenomen verlaging was zelfs groter dan in eerdere studies.

In de toekomst zal uitbreiding van de behandeling naar beide hersenhelften cruciaal zijn om de effectiviteit ervan bij het vertragen van de ziekteprogressie te evalueren. Bovendien is meer onderzoek nodig om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn te bepalen, en moeten er kosteneffectieve therapeutische hulpmiddelen worden ontwikkeld die niet afhankelijk zijn van online MRI-geleiding voor bredere beschikbaarheid. Toch hebben de bevindingen optimisme gewekt dat de behandeling en medicijnen die Aβ verwijderen uiteindelijk de progressie van Alzheimer zouden kunnen vertragen.