Hoewel relatief zeldzaam, bedraagt de totale incidentie van lysosomale stapelingsziekte ongeveer 1 op de 5000 levendgeborenen. Bovendien tast 70% van de bijna 70 bekende lysosomale stapelingsziekten het centrale zenuwstelsel aan. Deze aandoeningen, die door één gen worden veroorzaakt, veroorzaken lysosomale disfunctie, wat resulteert in metabole instabiliteit, ontregeling van het zoogdierlijke doelwiteiwit rapamycine (mTOR, dat normaal gesproken ontstekingen remt), verminderde autofagie en zenuwceldood. Verschillende therapieën die zich richten op de onderliggende pathologische mechanismen van lysosomale stapelingsziekte zijn goedgekeurd of in ontwikkeling, waaronder enzymvervangingstherapie, substraatreductietherapie, moleculaire chaperonetherapie, gentherapie, genbewerking en neuroprotectieve therapie.
De ziekte van Niemann-Pick type C is een lysosomale stapelingsstoornis van het cellulaire cholesteroltransport die wordt veroorzaakt door biallelische mutaties in NPC1 (95%) of NPC2 (5%). De symptomen van de ziekte van Niemann-Pick type C omvatten een snelle, fatale neurologische achteruitgang in de kindertijd, terwijl de late juveniele, juveniele en volwassen vormen splenomegalie, supranucleaire blikverlamming en cerebellaire ataxie, dysarticulatie en progressieve dementie omvatten.
In dit nummer van het tijdschrift rapporteren Bremova-Ertl et al. de resultaten van een dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-overstudie. De studie gebruikte een potentieel neuroprotectief middel, de aminozuuranaloog N-acetyl-L-leucine (NALL), voor de behandeling van de ziekte van Niemann-Pick type C. Ze rekruteerden 60 symptomatische adolescenten en volwassenen en de resultaten lieten een significante verbetering zien in de totale score (primair eindpunt) van de Ataxia Assessment and Rating Scale.
De klinische onderzoeken naar N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), een racemisch molecuul van NALL en n-acetyl-D-leucine, lijken grotendeels gebaseerd te zijn op ervaring: het werkingsmechanisme is nog niet duidelijk opgehelderd. N-acetyl-DL-leucine is sinds de jaren vijftig goedgekeurd voor de behandeling van acute duizeligheid; diermodellen suggereren dat het medicijn werkt door de overpolarisatie en depolarisatie van mediale vestibulaire neuronen te herstellen. Vervolgens rapporteerden Strupp et al. de resultaten van een kortdurend onderzoek waarin ze verbeteringen in symptomen constateerden bij 13 patiënten met degeneratieve cerebellaire ataxie van verschillende etiologieën. Deze bevindingen wekten opnieuw de interesse om het medicijn te bestuderen.
Het mechanisme waarmee n-acetyl-DL-leucine de zenuwfunctie verbetert, is nog niet duidelijk, maar de bevindingen in twee muismodellen, één met de ziekte van Niemann-Pick type C en de andere met GM2 ganglioside stapelingsziekte variant O (ziekte van Sandhoff), een andere neurodegeneratieve lysosomale ziekte, hebben de aandacht gevestigd op NALL. Meer specifiek verbeterde de overleving van Npc1-/- muizen behandeld met n-acetyl-DL-leucine of NALL (L-enantiomeren), terwijl de overleving van muizen behandeld met n-acetyl-D-leucine (D-enantiomeren) niet verbeterde, wat suggereert dat NALL de actieve vorm van het geneesmiddel is. In een vergelijkbare studie met GM2 ganglioside stapelingsziekte variant O (Hexb-/-) resulteerde n-acetyl-DL-leucine in een bescheiden maar significante verlenging van de levensduur bij muizen.
Om het werkingsmechanisme van n-acetyl-DL-leucine te onderzoeken, onderzochten de onderzoekers de metabole route van leucine door metabolieten te meten in de cerebellaire weefsels van de gemuteerde dieren. In een variant O-model van GM2 ganglioside stapelingsziekte normaliseert n-acetyl-DL-leucine het glucose- en glutamaatmetabolisme, verhoogt het de autofagie en verhoogt het de niveaus van superoxidedismutase (een actieve zuurstofvanger). In het C-model van de ziekte van Niemann-Pick werden veranderingen in het glucose- en antioxidantmetabolisme en verbeteringen in het mitochondriale energiemetabolisme waargenomen. Hoewel L-leucine een krachtige mTOR-activator is, was er in beide muismodellen geen verandering in het niveau of de fosforylering van mTOR na behandeling met n-acetyl-DL-leucine of de enantiomeren ervan.
Het neuroprotectieve effect van NALL is waargenomen in een muismodel met hersenletsel als gevolg van corticaal impingement. Deze effecten omvatten het verlagen van neuro-inflammatoire markers, het verminderen van corticale celdood en het verbeteren van de autofagiestroom. Na NALL-behandeling herstelden de motorische en cognitieve functies van de geblesseerde muizen en nam de omvang van de laesie af.
De ontstekingsreactie van het centrale zenuwstelsel is het kenmerk van de meeste neurodegeneratieve lysosomale stapelingsziekten. Als neuro-inflammatie kan worden verminderd met NALL-behandeling, kunnen de klinische symptomen van veel, zo niet alle, neurodegeneratieve lysosomale stapelingsziekten verbeteren. Zoals deze studie aantoont, wordt verwacht dat NALL ook synergieën zal hebben met andere therapieën voor lysosomale stapelingsziekten.
Veel lysosomale stapelingsziekten worden ook geassocieerd met cerebellaire ataxie. Volgens een internationale studie onder kinderen en volwassenen met GM2-gangliosidestapelingsziekten (ziekte van Tay-Sachs en ziekte van Sandhoff) nam de ataxie af en verbeterde de fijne motoriek na behandeling met NALL. Een groot, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek toonde echter aan dat n-acetyl-DL-leucine niet klinisch effectief was bij patiënten met gemengde (erfelijke, niet-erfelijke en onverklaarde) cerebellaire ataxie. Deze bevinding suggereert dat werkzaamheid mogelijk alleen kan worden waargenomen in onderzoeken met patiënten met erfelijke cerebellaire ataxie en dat de bijbehorende werkingsmechanismen zijn geanalyseerd. Omdat NALL bovendien neuro-inflammatie vermindert, wat kan leiden tot traumatisch hersenletsel, kunnen studies met NALL voor de behandeling van traumatisch hersenletsel worden overwogen.
Plaatsingstijd: 02-03-2024