nieuws

Longtransplantatie is de geaccepteerde behandeling voor gevorderde longziekte. In de afgelopen decennia heeft longtransplantatie opmerkelijke vooruitgang geboekt in de screening en evaluatie van transplantatieontvangers, de selectie, het behoud en de toewijzing van donorlongen, chirurgische technieken, postoperatieve zorg, complicatiemanagement en immunosuppressie.

In meer dan 60 jaar tijd heeft longtransplantatie zich ontwikkeld van een experimentele behandeling tot de geaccepteerde standaardbehandeling voor levensbedreigende longziekten. Ondanks veelvoorkomende problemen zoals primaire transplantaatdisfunctie, chronische transplantaatlongdisfunctie (CLAD), een verhoogd risico op opportunistische infecties, kanker en chronische gezondheidsproblemen gerelateerd aan immunosuppressie, is er hoop op verbetering van de overleving en kwaliteit van leven van patiënten door de selectie van de juiste ontvanger. Hoewel longtransplantaties wereldwijd steeds gebruikelijker worden, houdt het aantal operaties nog steeds geen gelijke tred met de groeiende vraag. Deze review richt zich op de huidige stand van zaken en recente ontwikkelingen in longtransplantatie, evenals toekomstige mogelijkheden voor de effectieve implementatie van deze uitdagende, maar potentieel levensveranderende therapie.

Evaluatie en selectie van potentiële ontvangers
Omdat geschikte donorlongen relatief schaars zijn, zijn transplantatiecentra ethisch verplicht om donororganen toe te wijzen aan potentiële ontvangers die de grootste kans hebben op netto voordeel bij de transplantatie. De traditionele definitie van dergelijke potentiële ontvangers is dat ze een geschat risico van meer dan 50% hebben om binnen 2 jaar aan een longziekte te overlijden en een kans van meer dan 80% om 5 jaar na transplantatie te overleven, ervan uitgaande dat de getransplanteerde longen volledig functioneel zijn. De meest voorkomende indicaties voor longtransplantatie zijn longfibrose, chronische obstructieve longziekte, pulmonale vasculaire ziekte en cystische fibrose. Patiënten worden verwezen op basis van verminderde longfunctie, verminderde fysieke functie en ziekteprogressie ondanks maximaal gebruik van medicatie en chirurgische therapieën; andere ziektespecifieke criteria worden ook overwogen. Prognostische uitdagingen ondersteunen vroege verwijzingsstrategieën die betere risico-batenvoorlichting mogelijk maken om geïnformeerde gezamenlijke besluitvorming te verbeteren en de mogelijkheid bieden om potentiële belemmeringen voor succesvolle transplantatieresultaten te veranderen. Het multidisciplinaire team beoordeelt de noodzaak van een longtransplantatie en het risico van de patiënt op complicaties na de transplantatie als gevolg van het gebruik van immunosuppressiva, zoals het risico op mogelijk levensbedreigende infecties. Screening op extrapulmonale orgaanstoornissen, fysieke fitheid, geestelijke gezondheid, systemische immuniteit en kanker is cruciaal. Specifieke beoordelingen van kransslagaders en hersenslagaders, nierfunctie, botgezondheid, slokdarmfunctie, psychosociale capaciteit en sociale steun zijn cruciaal. Transparantie is daarbij essentieel om ongelijkheid bij het bepalen van de geschiktheid voor transplantatie te voorkomen.

Meerdere risicofactoren zijn schadelijker dan afzonderlijke risicofactoren. Traditionele barrières voor transplantatie zijn onder andere een hoge leeftijd, obesitas, een voorgeschiedenis van kanker, een ernstige ziekte en een gelijktijdige systemische ziekte, maar deze factoren zijn recentelijk ter discussie gesteld. De leeftijd van ontvangers neemt gestaag toe en in 2021 zal 34% van de ontvangers in de Verenigde Staten ouder zijn dan 65, wat wijst op een toenemende nadruk op biologische leeftijd ten opzichte van chronologische leeftijd. Naast de zes minuten loopafstand is er nu vaak een formele beoordeling van fragiliteit, gericht op fysieke reserves en verwachte reacties op stressoren. Fragiliteit wordt geassocieerd met slechte resultaten na een longtransplantatie, en fragiliteit wordt meestal geassocieerd met lichaamssamenstelling. Methoden voor het berekenen van obesitas en lichaamssamenstelling blijven zich ontwikkelen, waarbij de nadruk minder ligt op de BMI en meer op vetgehalte en spiermassa. Instrumenten die beloven haperingen, oligomyose en veerkracht te kwantificeren, worden ontwikkeld om het herstelvermogen na een longtransplantatie beter te voorspellen. Met preoperatieve longrevalidatie is het mogelijk om de lichaamssamenstelling en verzwakking te beïnvloeden en zo de resultaten te verbeteren.

Bij acute kritieke ziekte is het bepalen van de mate van verzwakking en het herstelvermogen bijzonder lastig. Transplantaties bij patiënten die beademd worden, waren voorheen zeldzaam, maar komen nu steeds vaker voor. Bovendien is het gebruik van extracorporale reanimatie (BRI) als overgangsbehandeling vóór een transplantatie de laatste jaren toegenomen. Vooruitgang in technologie en vasculaire toegang heeft het mogelijk gemaakt dat bewuste, zorgvuldig geselecteerde patiënten die BRI ondergaan, kunnen deelnemen aan geïnformeerde toestemmingsprocedures en fysieke revalidatie, en na de transplantatie resultaten kunnen behalen die vergelijkbaar zijn met die van patiënten die vóór de transplantatie geen BRI nodig hadden.
Gelijktijdige systemische ziekte werd voorheen beschouwd als een absolute contra-indicatie, maar de impact ervan op de uitkomsten na transplantatie moet nu specifiek worden geëvalueerd. Aangezien transplantatiegerelateerde immunosuppressie de kans op terugkeer van kanker vergroot, benadrukten eerdere richtlijnen over reeds bestaande maligniteiten de eis dat patiënten vijf jaar kankervrij moesten zijn voordat ze op de wachtlijst voor transplantatie werden geplaatst. Naarmate kankertherapieën echter effectiever worden, wordt nu aanbevolen om de kans op terugkeer van kanker patiëntspecifiek te beoordelen. Systemische auto-immuunziekte werd traditioneel beschouwd als gecontra-indiceerd, een visie die problematisch is omdat gevorderde longziekte de levensverwachting van dergelijke patiënten vaak beperkt. De nieuwe richtlijnen bevelen aan dat longtransplantatie vooraf moet gaan door een meer gerichte ziektebeoordeling en behandeling om ziekteverschijnselen die de uitkomsten negatief kunnen beïnvloeden, zoals slokdarmproblemen geassocieerd met sclerodermie, te verminderen.
Circulerende antilichamen tegen specifieke HLA-subklassen kunnen sommige potentiële ontvangers allergisch maken voor specifieke donororganen, wat resulteert in langere wachttijden, een verminderde kans op transplantatie, acute orgaanafstoting en een verhoogd risico op CLAD. Sommige transplantaties tussen kandidaat-ontvangerantilichamen en donortypen hebben echter vergelijkbare resultaten bereikt met preoperatieve desensibilisatieregimes, waaronder plasmaferese, intraveneuze immunoglobuline en anti-B-celtherapie.

Selectie en toepassing van donorlong
Orgaandonatie is een altruïstische daad. Het verkrijgen van toestemming van de donor en het respecteren van hun autonomie zijn de belangrijkste ethische factoren. Donorlongen kunnen beschadigd raken door een borsttrauma, reanimatie, aspiratie, embolie, beademingsgerelateerd letsel of infectie, of neurogene schade. Veel donorlongen zijn daarom niet geschikt voor transplantatie. ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)
Longtransplantatie definieert algemeen aanvaarde donorcriteria, die variëren van transplantatiecentrum tot transplantatiecentrum. Sterker nog, zeer weinig donoren voldoen aan de "ideale" criteria voor longdonatie (Figuur 2). Een toegenomen gebruik van donorlongen is bereikt door versoepeling van donorcriteria (d.w.z. donoren die niet voldoen aan de conventionele ideale normen), zorgvuldige evaluatie, actieve donorzorg en in-vitro-evaluatie (Figuur 2). Een voorgeschiedenis van actief roken door de donor is een risicofactor voor primaire transplantaatdisfunctie bij de ontvanger, maar het risico op overlijden door het gebruik van dergelijke organen is beperkt en moet worden afgewogen tegen de mortaliteitsgevolgen van een lange wachttijd op een donorlong van een nooit-roker. Het gebruik van longen van oudere (ouder dan 70 jaar) donoren die streng zijn geselecteerd en geen andere risicofactoren hebben, kan vergelijkbare overlevings- en longfunctieresultaten voor de ontvanger opleveren als die van jongere donoren.

Goede zorg voor meerdere orgaandonoren en het overwegen van mogelijke longdonatie zijn essentieel om ervoor te zorgen dat donorlongen een grote kans hebben om geschikt te zijn voor transplantatie. Hoewel slechts weinig van de longen die momenteel worden aangeboden voldoen aan de traditionele definitie van een ideale donorlong, zou een versoepeling van de criteria boven deze traditionele criteria kunnen leiden tot succesvol gebruik van organen zonder de uitkomsten in gevaar te brengen. Gestandaardiseerde methoden voor longpreservatie helpen de integriteit van het orgaan te beschermen voordat het bij de ontvanger wordt geïmplanteerd. Organen kunnen onder verschillende omstandigheden naar transplantatiecentra worden getransporteerd, zoals cryostatische preservatie of mechanische perfusie bij hypothermie of normale lichaamstemperatuur. Longen die niet geschikt worden geacht voor onmiddellijke transplantatie, kunnen objectief verder worden beoordeeld en kunnen worden behandeld met in-vitro-longperfusie (EVLP) of voor langere tijd worden bewaard om organisatorische belemmeringen voor transplantatie te overwinnen. Het type longtransplantatie, de procedure en de intraoperatieve ondersteuning zijn allemaal afhankelijk van de behoeften van de patiënt en de ervaring en voorkeuren van de chirurg. Voor potentiële longtransplantatieontvangers bij wie de ziekte dramatisch verslechtert tijdens het wachten op een transplantatie, kan extracorporale levensondersteuning worden overwogen als overgangsbehandeling vóór de transplantatie. Vroege postoperatieve complicaties kunnen bloedingen, obstructie van de luchtwegen of vasculaire anastomose en wondinfectie omvatten. Schade aan de nervus phrenicus of nervus vagus in de borstkas kan leiden tot andere complicaties, die respectievelijk de diafragmafunctie en de maaglediging beïnvloeden. De donorlong kan na implantatie en reperfusie vroeg acuut longletsel oplopen, d.w.z. primaire transplantaatdisfunctie. Het is zinvol om de ernst van primaire transplantaatdisfunctie te classificeren en te behandelen, wat gepaard gaat met een hoog risico op vroegtijdig overlijden. Omdat potentiële donorlongschade binnen enkele uren na het initiële hersenletsel optreedt, dient longzorg te bestaan ​​uit het uitvoeren van de juiste beademingsinstellingen, alveolaire re-expansie, bronchoscopie en aspiratie en lavage (voor het afnemen van kweekmonsters), vochtmanagement bij de patiënt en het aanpassen van de borstkaspositie. ABO staat voor bloedgroep A, B, AB en O, CVP staat voor centrale veneuze druk, DCD staat voor longdonor na hartdood, ECMO staat voor extracorporale membraanoxygenatie, EVLW staat voor extravasculair pulmonaal water, PaO2/FiO2 staat voor de verhouding tussen arteriële partiële zuurstofdruk en ingeademde zuurstofconcentratie, en PEEP staat voor positieve eind-expiratoire druk. PiCCO vertegenwoordigt het hartminuutvolume van de pulsindexgolfvorm.
In sommige landen is het gebruik van gecontroleerde donorlongen (DCD) gestegen tot 30-40% bij patiënten met hartdood, en zijn vergelijkbare percentages acute orgaanafstoting, CLAD en overleving bereikt. Traditioneel dienen organen van met infectieuze virussen geïnfecteerde donoren te worden vermeden voor transplantatie naar niet-geïnfecteerde ontvangers; de laatste jaren hebben antivirale middelen die direct tegen het hepatitis C-virus (HCV) werken het echter mogelijk gemaakt om HCV-positieve donorlongen veilig te transplanteren naar HCV-negatieve ontvangers. Evenzo kunnen humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve donorlongen worden getransplanteerd naar hiv-positieve ontvangers, en hepatitis B-virus (HBV)-positieve donorlongen kunnen worden getransplanteerd naar ontvangers die zijn gevaccineerd tegen HBV en naar ontvangers die immuun zijn. Er zijn meldingen geweest van longtransplantaties van actieve of eerder met SARS-CoV-2 geïnfecteerde donoren. We hebben meer bewijs nodig om de veiligheid van het infecteren van donorlongen met infectieuze virussen voor transplantatie te bepalen.
Vanwege de complexiteit van het verkrijgen van meerdere organen is het lastig om de kwaliteit van donorlongen te beoordelen. Het gebruik van een in-vitro-longperfusiesysteem voor evaluatie maakt een gedetailleerdere beoordeling van de donorlongfunctie en de mogelijkheid tot herstel mogelijk vóór gebruik (figuur 2). Omdat de donorlong zeer gevoelig is voor beschadiging, biedt het in-vitro-longperfusiesysteem een ​​platform voor de toediening van specifieke biologische therapieën om de beschadigde donorlong te herstellen (figuur 2). Twee gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat in-vitro-longperfusie bij normale lichaamstemperatuur van donorlongen die voldoen aan conventionele criteria veilig is en dat het transplantatieteam de bewaartijd op deze manier kan verlengen. Het bewaren van donorlongen bij hogere hypothermie (6 tot 10 °C) in plaats van 0 tot 4 °C op ijs, blijkt de mitochondriale gezondheid te verbeteren, schade te verminderen en de longfunctie te verbeteren. Bij semi-selectieve dagtransplantaties is gemeld dat langere bewaring 's nachts goede posttransplantatieresultaten oplevert. Er loopt momenteel een grootschalig non-inferieur veiligheidsonderzoek waarin conservering bij 10 °C wordt vergeleken met standaard cryopreservatie (registratienummer NCT05898776 op ClinicalTrials.gov). Steeds vaker wordt tijdige orgaanrecuperatie bevorderd via multi-orgaandonorzorgcentra en wordt de orgaanfunctie verbeterd via orgaanreparatiecentra, zodat organen van betere kwaliteit kunnen worden gebruikt voor transplantatie. De impact van deze veranderingen op het transplantatie-ecosysteem wordt nog steeds beoordeeld.
Om controleerbare DCD-organen te behouden, kan lokale perfusie van normale lichaamstemperatuur in situ via extracorporele membraanoxygenatie (ECMO) worden gebruikt om de functie van abdominale organen te beoordelen en de directe acquisitie en het behoud van thoracale organen, waaronder de longen, te ondersteunen. De ervaring met longtransplantatie na lokale perfusie van normale lichaamstemperatuur in de borstkas en de buik is beperkt en de resultaten zijn wisselend. Er bestaat bezorgdheid dat deze procedure schade kan toebrengen aan overleden donoren en de fundamentele ethische principes van orgaanoogst kan schenden. Daarom is lokale perfusie bij normale lichaamstemperatuur in veel landen nog niet toegestaan.

Kanker
De incidentie van kanker in de bevolking na een longtransplantatie is hoger dan in de algemene bevolking en de prognose is over het algemeen slecht, goed voor 17% van de sterfgevallen. Longkanker en posttransplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD) zijn de meest voorkomende doodsoorzaken als gevolg van kanker. Langdurige immunosuppressie, de effecten van roken in het verleden of het risico op een onderliggende longziekte leiden allemaal tot het risico op het ontwikkelen van longkanker in de eigen long van een longontvanger, maar in zeldzame gevallen kan donor-overgedragen subklinische longkanker ook voorkomen in getransplanteerde longen. Niet-melanoom huidkanker is de meest voorkomende kanker bij transplantatiepatiënten, dus regelmatige controle op huidkanker is essentieel. B-cel PTLD veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus is een belangrijke oorzaak van ziekte en overlijden. Hoewel PTLD kan verdwijnen met minimale immunosuppressie, is meestal B-celgerichte therapie met rituximab, systemische chemotherapie of beide vereist.
Overleving en langetermijnresultaten
De overleving na een longtransplantatie blijft beperkt in vergelijking met andere orgaantransplantaties, met een mediaan van 6,7 jaar, en er is weinig vooruitgang geboekt in de langetermijnresultaten van patiënten gedurende drie decennia. Veel patiënten ervoeren echter significante verbeteringen in kwaliteit van leven, fysieke toestand en andere door de patiënt gerapporteerde resultaten; Om een ​​uitgebreidere beoordeling van de therapeutische effecten van longtransplantatie uit te voeren, is het noodzakelijk om meer aandacht te besteden aan de door deze patiënten gerapporteerde resultaten. Een belangrijke onvervulde klinische behoefte is het aanpakken van het overlijden van de ontvanger als gevolg van fatale complicaties van vertraagd transplantaatfalen of langdurige immunosuppressie. Voor longtransplantatieontvangers moet actieve langetermijnzorg worden geboden, wat teamwork vereist om de algehele gezondheid van de ontvanger te beschermen door enerzijds de transplantaatfunctie te bewaken en te behouden, anderzijds de nadelige effecten van immunosuppressie te minimaliseren en de fysieke en mentale gezondheid van de ontvanger te ondersteunen (Figuur 1).
Toekomstige richting
Longtransplantatie is een behandeling die in korte tijd een enorme ontwikkeling heeft doorgemaakt, maar nog niet zijn volledige potentieel heeft bereikt. Het tekort aan geschikte donorlongen blijft een grote uitdaging en er worden nog steeds nieuwe methoden ontwikkeld voor het beoordelen en verzorgen van donoren, het behandelen en repareren van donorlongen en het verbeteren van donorconservering. Het is noodzakelijk om het orgaantoewijzingsbeleid te verbeteren door de matching tussen donor en ontvanger te verbeteren om de nettowinst verder te vergroten. Er is een groeiende belangstelling voor het diagnosticeren van afstoting of infectie door middel van moleculaire diagnostiek, met name met behulp van vrij DNA afkomstig van donoren, of voor het begeleiden van het minimaliseren van immunosuppressie. Het nut van deze diagnostiek als aanvulling op de huidige methoden voor klinische transplantaatmonitoring moet echter nog worden vastgesteld.
Het longtransplantatieveld heeft zich ontwikkeld door de vorming van consortia (bijv. ClinicalTrials.gov registratienummer NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org). Deze manier van samenwerken zal helpen bij de preventie en behandeling van primaire transplantaatdisfunctie, CLAD-prognose, vroege diagnose en interne punten (endotypering), en het verfijnen van het syndroom. Er is snellere vooruitgang geboekt in het onderzoek naar primaire transplantaatdisfunctie, antilichaamgemedieerde afstoting, ALAD- en CLAD-mechanismen. Het minimaliseren van bijwerkingen en het verlagen van het risico op ALAD en CLAD door middel van gepersonaliseerde immunosuppressieve therapie, evenals het definiëren van patiëntgerichte uitkomsten en het integreren hiervan in uitkomstmaten, zal cruciaal zijn voor het verbeteren van het succes van longtransplantatie op de lange termijn.