nieuws

Chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie is een belangrijke behandeling geworden voor recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten. Momenteel zijn er zes auto-CAR T-producten goedgekeurd voor de markt in de Verenigde Staten, terwijl er vier CAR-T-producten in China op de markt zijn. Daarnaast zijn er diverse autologe en allogene CAR-T-producten in ontwikkeling. Farmaceutische bedrijven met deze volgende generatie producten werken aan het verbeteren van de werkzaamheid en veiligheid van bestaande therapieën voor hematologische maligniteiten, gericht op solide tumoren. CAR T-cellen worden ook ontwikkeld voor de behandeling van niet-kwaadaardige ziekten zoals auto-immuunziekten.

De kosten van CAR-T zijn hoog (momenteel liggen de kosten van CAR-T/CAR in de Verenigde Staten tussen de 370.000 en 530.000 Amerikaanse dollar, en de goedkoopste CAR-T-producten in China kosten 999.000 yuan per auto). Bovendien is de hoge incidentie van ernstige toxische reacties (met name graad 3/4 immuno-effectorcelgerelateerd neurotoxisch syndroom [ICANS] en cytokinereleasesyndroom [CRS]) een groot obstakel geworden voor mensen met een laag en gemiddeld inkomen om CAR-T-celtherapie te ondergaan.

Onlangs hebben het Indian Institute of Technology Mumbai en het Mumbai Tata Memorial Hospital samengewerkt om een ​​nieuw gehumaniseerd CD19 CAR T-product (NexCAR19) te ontwikkelen. De werkzaamheid ervan is vergelijkbaar met die van bestaande producten, maar is veiliger. Het belangrijkste is dat de kosten slechts een tiende bedragen van die van vergelijkbare producten in de Verenigde Staten.

Net als vier van de zes CAR T-therapieën die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zijn goedgekeurd, richt NexCAR19 zich ook op CD19. In commercieel goedgekeurde producten in de Verenigde Staten is het antilichaamfragment aan het uiteinde van de CAR echter meestal afkomstig van muizen, wat de persistentie ervan beperkt omdat het immuunsysteem het als vreemd herkent en uiteindelijk verwijdert. NexCAR19 voegt een menselijk eiwit toe aan het uiteinde van het muizenantilichaam.

Laboratoriumonderzoek heeft aangetoond dat de antitumoractiviteit van "gehumaniseerde" Cars vergelijkbaar is met die van muizen, maar met een lagere geïnduceerde cytokineproductie. Hierdoor lopen patiënten een lager risico op het ontwikkelen van ernstige CRS na behandeling met CAR T, wat de veiligheid verbetert.

Om de kosten laag te houden, heeft het onderzoeksteam van NexCAR19 het product volledig in India ontwikkeld, getest en geproduceerd. Daar zijn de arbeidskrachten goedkoper dan in landen met een hoog inkomen.
Om CAR in T-cellen te introduceren, gebruiken onderzoekers meestal lentivirussen, maar lentivirussen zijn duur. In de Verenigde Staten kan de aanschaf van voldoende lentivirale vectoren voor een proef met 50 personen $ 800.000 kosten. Wetenschappers van het NexCAR19-ontwikkelingsbedrijf hebben het genoverdrachtsvoertuig zelf ontwikkeld, wat de kosten aanzienlijk heeft verlaagd. Bovendien heeft het Indiase onderzoeksteam een ​​goedkopere manier gevonden om gemanipuleerde cellen massaal te produceren, waardoor het gebruik van dure geautomatiseerde machines is vermeden. De NexCAR19 kost momenteel ongeveer $ 48.000 per eenheid, oftewel een tiende van de kosten van zijn Amerikaanse tegenhanger. Volgens het hoofd van het bedrijf dat NexCAR19 heeft ontwikkeld, zullen de kosten van het product naar verwachting in de toekomst verder dalen.

Ten slotte betekent de verbeterde veiligheid van deze behandeling vergeleken met andere door de FDA goedgekeurde producten dat de meeste patiënten na de behandeling niet op de intensive care hoeven te herstellen, wat de kosten voor patiënten verder verlaagt.

Hasmukh Jain, medisch oncoloog bij het Tata Memorial Centre in Mumbai, rapporteerde tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in 2023 over een gecombineerde gegevensanalyse van de fase 1- en fase 2-onderzoeken van NexCAR19.
De fase 1-studie (n=10) was een onderzoek in één centrum, ontworpen om de veiligheid te testen van doses CAR T-cellen van 1×107 tot 5×109 bij patiënten met recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (r/r DLBCL), transformerend folliculair lymfoom (tFL) en primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL). De fase 2-studie (n=50) was een eenarmige, multicenterstudie waaraan patiënten van ≥15 jaar deelnamen met r/r B-cel maligniteiten, waaronder agressieve en occulte B-cellymfomen en acute lymfatische leukemie. Patiënten kregen NexCAR19 twee dagen na toediening van fludarabine plus cyclofosfamide. De streefdosis was ≥5×107/kg CAR T-cellen. Het primaire eindpunt was de objectieve responsratio (ORR), en secundaire eindpunten omvatten de responsduur, bijwerkingen, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).
In totaal werden 47 patiënten behandeld met NexCAR19, van wie 43 de streefdosis kregen. In totaal voltooiden 33/43 (78%) patiënten de beoordeling 28 dagen na de infusie. De ORR was 70% (23/33), waarvan 58% (19/33) een complete respons (CR) bereikte. In het lymfoomcohort was de ORR 71% (17/24) en de CR 54% (13/24). In het leukemiecohort was het CR-percentage 66% (6/9, MRD-negatief in 5 gevallen). De mediane follow-uptijd voor evalueerbare patiënten was 57 dagen (21 tot 453 dagen). Bij de follow-up na 3 en 12 maanden behielden alle negen patiënten en driekwart van de patiënten remissie.
Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen. Geen van de patiënten had enig niveau van ICANS. 22/33 (66%) patiënten ontwikkelden CRS (61% graad 1/2 en 6% graad 3/4). Opvallend was dat er geen CRS boven graad 3 aanwezig was in het lymfoomcohort. Graad 3/4 cytopenie was in alle gevallen aanwezig. De mediane duur van neutropenie was 7 dagen. Op dag 28 werd graad 3/4 neutropenie waargenomen bij 11/33 patiënten (33%) en graad 3/4 trombocytopenie werd waargenomen bij 7/33 patiënten (21%). Slechts 1 patiënt (3%) vereiste opname op de intensive care, 2 patiënten (6%) hadden vasopressorondersteuning nodig, 18 patiënten (55%) kregen tolumab, met een mediaan van 1 (1-4) en 5 patiënten (15%) kregen glucocorticoïden. De mediane verblijfsduur bedroeg 8 dagen (7-19 dagen).
Deze uitgebreide data-analyse toont aan dat NexCAR19 een goed werkzaamheids- en veiligheidsprofiel heeft bij r/r B-cel maligniteiten. Het heeft geen ICANS, een kortere cytopenieduur en een lagere incidentie van graad 3/4 CRS, waardoor het een van de veiligste CD19 CAR T-celtherapieproducten is. Het medicijn helpt het gebruiksgemak van CAR T-celtherapie bij diverse ziekten te verbeteren.
Op ASH 2023 rapporteerde een andere auteur over het gebruik van medische hulpmiddelen in de fase 1/2-studie en de kosten die gepaard gaan met de behandeling met NexCAR19. De geschatte productiekosten van NexCAR19 bij 300 patiënten per jaar in een regionaal verspreid productiemodel bedragen ongeveer $ 15.000 per patiënt. In een academisch ziekenhuis bedragen de gemiddelde kosten voor klinische behandeling (tot aan de laatste follow-up) per patiënt ongeveer $ 4.400 (ongeveer $ 4.000 voor lymfoom en $ 5.565 voor B-ALL). Slechts ongeveer 14 procent van deze kosten betreft ziekenhuisopnames.