nieuws

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) vertegenwoordigt ongeveer 80%-85% van het totale aantal longkankers en chirurgische resectie is de meest effectieve manier voor de radicale behandeling van vroege NSCLC. Met slechts een reductie van 15% in recidief en een verbetering van 5% in de 5-jaarsoverleving na perioperatieve chemotherapie, is er echter een enorme onvervulde klinische behoefte.

Perioperatieve immunotherapie voor NSCLC is de afgelopen jaren een nieuw onderzoeksgebied geworden. De resultaten van een aantal gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-onderzoeken hebben de belangrijke positie van perioperatieve immunotherapie bevestigd.

Immunotherapie voor patiënten met operabele, niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in een vroeg stadium heeft de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt. Deze behandelstrategie verlengt niet alleen de overleving van patiënten, maar verbetert ook de kwaliteit van leven en biedt een effectieve aanvulling op de traditionele chirurgie.

Afhankelijk van het moment waarop immunotherapie wordt toegediend, zijn er drie hoofdpatronen van immunotherapie bij de behandeling van operabele NSCLC in een vroeg stadium:

1. Neoadjuvante immunotherapie alleen: Immunotherapie wordt vóór een operatie toegepast om de tumor te verkleinen en het risico op recidief te verminderen. De CheckMate 816-studie [1] toonde aan dat immunotherapie in combinatie met chemotherapie de gebeurtenisvrije overleving (EFS) in de neoadjuvante fase significant verbeterde in vergelijking met chemotherapie alleen. Bovendien kan neoadjuvante immunotherapie ook het recidiefpercentage verlagen en tegelijkertijd de pathologische complete respons (pCR) van patiënten verbeteren, waardoor de kans op postoperatief recidief afneemt.
2. Perioperatieve immunotherapie (neoadjuvant + adjuvant): In deze modus wordt immunotherapie toegediend vóór en ná de operatie om het antitumoreffect te maximaliseren en de minimale restletsels na de operatie verder te verwijderen. Het hoofddoel van dit behandelmodel is het verbeteren van de overleving op lange termijn en de genezingspercentages voor tumorpatiënten door immunotherapie te combineren in de neoadjuvante (preoperatieve) en adjuvante (postoperatieve) stadia. Keykeynote 671 is een representatief voorbeeld van dit model [2]. Als enige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) met positieve EFS- en OS-eindpunten, evalueerde het de werkzaamheid van palizumab in combinatie met chemotherapie bij perioperatief reseceerbare patiënten met stadium Ⅱ, ⅢA en ⅢB (N2) NSCLC. Vergeleken met chemotherapie alleen, verlengde pembrolizumab in combinatie met chemotherapie de mediane EFS met 2,5 jaar en verminderde het het risico op ziekteprogressie, recidief of overlijden met 41%; KEYNOTE-671 was ook de eerste immunotherapiestudie die een voordeel in de algehele overleving (OS) aantoonde bij reseceerbaar NSCLC, met een vermindering van 28% van het risico op overlijden (HR, 0,72), een mijlpaal in neoadjuvante en adjuvante immunotherapie voor operabel NSCLC in een vroeg stadium.

3. Adjuvante immunotherapie alleen: In deze modus ontvingen patiënten geen medicamenteuze behandeling vóór de operatie en werden immunodrugs gebruikt na de operatie om de terugkeer van resterende tumoren te voorkomen, wat geschikt is voor patiënten met een hoog recidiefrisico. De IMpower010-studie evalueerde de werkzaamheid van postoperatieve adjuvante attilizumab versus optimale ondersteunende therapie bij patiënten met volledig gereseceerde NSCLC in stadium IB tot IIIA (AJCC 7e editie) [3]. De resultaten toonden aan dat aanvullende therapie met attilizumab de ziektevrije overleving (DFS) bij PD-L1-positieve patiënten in stadium ⅱ tot ⅢA significant verlengde. Bovendien evalueerde de KEYNOTE-091/PEARLS-studie het effect van pembrolizumab als aanvullende therapie bij volledig gereseceerde patiënten met NSCLC in stadium IB tot IIIA [4]. Pabolizumab was significant verlengd in de totale populatie (HR, 0,76), met een mediane DFS van 53,6 maanden in de Pabolizumab-groep en 42 maanden in de placebogroep. In de subgroep van patiënten met een PD-L1-tumorproportiescore (TPS) ≥ 50% was de DFS weliswaar verlengd in de Pabolizumab-groep, maar het verschil tussen beide groepen was niet statistisch significant vanwege de relatief kleine steekproefomvang. Een langere follow-up was nodig om dit te bevestigen.

Afhankelijk van de vraag of immunotherapie wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen of therapeutische maatregelen en de combinatiemodus, kan het programma van neoadjuvante immunotherapie en adjuvante immunotherapie worden onderverdeeld in de volgende drie hoofdmodi:

1. Enkelvoudige immunotherapie: Dit type therapie omvat studies zoals LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] en ANVIL [7], die worden gekenmerkt door het gebruik van enkelvoudige immunotherapiemedicijnen als (nieuwe) adjuvante therapie.
2. Combinatie van immunotherapie en chemotherapie: Tot dergelijke studies behoren onder meer KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] en IMpower030 [12]. Deze studies keken naar de effecten van de combinatie van immunotherapie en chemotherapie in de perioperatieve periode.
3. Combinatie van immunotherapie met andere behandelingswijzen: (1) Combinatie met andere immunodrugs: bijvoorbeeld, cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) werd gecombineerd in de NEOSTAR-test [13], lymfocytactiveringsgen 3 (LAG-3)-antilichaam werd gecombineerd in de NEO-Predict-Lung-test [14], en T-celimmunoglobuline en ITIM-structuren werden gecombineerd in de SKYSCRAPER 15-test. Studies zoals de TIGIT-antilichaamcombinatie [15] hebben het antitumoreffect versterkt door de combinatie van immuungeneesmiddelen. (2) Gecombineerd met radiotherapie: bijvoorbeeld, duvaliumab gecombineerd met stereotactische radiotherapie (SBRT) is ontworpen om het therapeutische effect van vroege NSCLC te versterken [16]; (3) Combinatie met anti-angiogene geneesmiddelen: de EAST ENERGY-studie [17] onderzocht bijvoorbeeld het synergetische effect van ramumab in combinatie met immunotherapie. Onderzoek naar meerdere vormen van immunotherapie laat zien dat het toepassingsmechanisme van immunotherapie in de perioperatieve periode nog steeds niet volledig begrepen wordt. Hoewel immunotherapie op zichzelf positieve resultaten heeft laten zien in perioperatieve behandelingen, hopen onderzoekers de effectiviteit van immunotherapie verder te verbeteren door chemotherapie, radiotherapie, anti-angiogene therapie en andere immuuncheckpointremmers zoals CTLA-4, LAG-3 en TIGIT te combineren.

Er is nog steeds geen conclusie getrokken over de optimale vorm van immunotherapie voor operabele vroege NSCLC, met name of perioperatieve immunotherapie vergeleken kan worden met alleen neoadjuvante immunotherapie, en of aanvullende adjuvante immunotherapie significante extra effecten kan opleveren. Er is echter nog steeds een gebrek aan directe vergelijkende onderzoeksresultaten.
Forde et al. gebruikten een exploratieve propensity score-gewogen analyse om het effect van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken te simuleren en pasten de demografische gegevens en ziektekenmerken bij aanvang van de studie aan in verschillende onderzoekspopulaties om het verstorende effect van deze factoren te verminderen. Hierdoor werden de resultaten van CheckMate 816 [1] en CheckMate 77T [8] beter vergelijkbaar. De mediane follow-uptijd was respectievelijk 29,5 maanden (CheckMate 816) en 33,3 maanden (CheckMate 77T), wat ruim voldoende follow-uptijd bood om de EFS en andere belangrijke werkzaamheidsmetingen te observeren.
In de gewogen analyse was de HR van EFS 0,61 (95% BI, 0,39 tot 0,97), wat duidt op een 39% lager risico op recidief of overlijden in de perioperatieve nabuliumab gecombineerde chemotherapiegroep (CheckMate 77T-modus) vergeleken met de neoadjuvante nabuliumab gecombineerde chemotherapiegroep (CheckMate 816). De perioperatieve nebuliuzumab plus chemotherapiegroep toonde een bescheiden voordeel bij alle patiënten in de uitgangssituatie, en het effect was meer uitgesproken bij patiënten met minder dan 1% tumor PD-L1-expressie (49% vermindering van het risico op recidief of overlijden). Bovendien toonde de perioperatieve nabuliumab gecombineerde chemotherapiegroep voor patiënten die geen pCR bereikten, een groter voordeel van EFS (35% vermindering van het risico op recidief of overlijden) dan de neoadjuvante nabuliumab gecombineerde chemotherapiegroep. Deze resultaten suggereren dat het perioperatieve immunotherapiemodel effectiever is dan het neoadjuvante immunotherapiemodel alleen, vooral bij patiënten met een lage PD-L1-expressie en tumorresten na de eerste behandeling.
Sommige indirecte vergelijkingen (zoals meta-analyses) hebben echter geen significant verschil in overleving aangetoond tussen neoadjuvante immunotherapie en perioperatieve immunotherapie [18]. Een meta-analyse op basis van individuele patiëntgegevens toonde aan dat perioperatieve immunotherapie en neoadjuvante immunotherapie vergelijkbare resultaten opleverden op EFS in zowel pCR- als non-PCR-subgroepen bij patiënten met operabele NSCLC in een vroeg stadium [19]. Bovendien blijft de bijdrage van de adjuvante immunotherapiefase, vooral nadat patiënten pCR hebben bereikt, een controversieel punt in de kliniek.
Onlangs heeft de Oncology Drugs Advisory Committee van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) deze kwestie besproken, waarbij werd benadrukt dat de specifieke rol van adjuvante immunotherapie nog steeds onduidelijk is [20]. Er werd besproken dat: (1) Het moeilijk is om de effecten van elke fase van de behandeling te onderscheiden: omdat het perioperatieve programma uit twee fasen bestaat, neoadjuvant en adjuvant, is het moeilijk om de individuele bijdrage van elke fase aan het algehele effect te bepalen, waardoor het moeilijk is om te bepalen welke fase kritischer is, of dat beide fasen gelijktijdig moeten worden uitgevoerd; (2) De mogelijkheid van overbehandeling: als immunotherapie in beide behandelfasen is betrokken, kan dit ertoe leiden dat patiënten overbehandeling krijgen en het risico op bijwerkingen verhogen; (3) Verhoogde behandellast: Aanvullende behandeling in de adjuvante behandelfase kan leiden tot een hogere behandellast voor patiënten, vooral als er onzekerheid bestaat over de bijdrage ervan aan de algehele werkzaamheid. Als reactie op bovenstaand debat zijn, om een ​​duidelijke conclusie te trekken, rigoureuzer ontworpen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken nodig voor verdere verificatie in de toekomst.