nieuws

Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met epilepsie is de veiligheid van anti-epileptica cruciaal voor hen en hun nakomelingen, aangezien medicatie vaak nodig is tijdens de zwangerschap en borstvoeding om de effecten van aanvallen te verminderen. Of de ontwikkeling van foetale organen wordt beïnvloed door maternale anti-epileptica tijdens de zwangerschap, is een punt van zorg. Eerdere studies hebben gesuggereerd dat van de traditionele anti-epileptica valproïnezuur, fenobarbital en carbamazepine teratogene risico's met zich mee kunnen brengen. Van de nieuwe anti-epileptica wordt lamotrigine als relatief veilig voor de foetus beschouwd, terwijl topiramaat het risico op een foetale hazenlip en gehemelte kan verhogen.

Verschillende neurologische studies hebben een verband aangetoond tussen het gebruik van valproïnezuur door de moeder tijdens de zwangerschap en een verminderde cognitieve functie, autisme en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) bij het nageslacht. Er is echter nog onvoldoende bewijs van hoge kwaliteit over het verband tussen het gebruik van topiramaat door de moeder tijdens de zwangerschap en de neurologische ontwikkeling van het nageslacht. Gelukkig levert een nieuwe studie, vorige week gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (NEJM), ons nog meer bewijs.

In de praktijk zijn grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet mogelijk bij zwangere vrouwen met epilepsie die anti-epileptica nodig hebben om de veiligheid van de medicijnen te onderzoeken. Als gevolg hiervan zijn zwangerschapsregisters, cohortstudies en case-controlstudies de meest gebruikte onderzoeksopzetten geworden. Vanuit methodologisch oogpunt is deze studie een van de hoogwaardige studies die momenteel kunnen worden uitgevoerd. De hoogtepunten zijn als volgt: de populatiegebaseerde, grootschalige cohortstudiemethode wordt gehanteerd. Hoewel het ontwerp retrospectief is, zijn de gegevens afkomstig uit twee grote nationale databases van de Amerikaanse Medicaid- en Medicare-systemen die eerder zijn opgenomen, waardoor de betrouwbaarheid van de gegevens hoog is; De mediane follow-uptijd was 2 jaar, wat in principe voldeed aan de tijd die nodig is voor de diagnose van autisme, en bijna 10% (meer dan 400.000 gevallen in totaal) werd langer dan 8 jaar gevolgd.

De studie omvatte meer dan 4 miljoen in aanmerking komende zwangere vrouwen, van wie er 28.952 de diagnose epilepsie kregen. Vrouwen werden gegroepeerd op basis van het feit of ze anti-epileptica of andere anti-epileptica gebruikten na 19 weken zwangerschap (de fase waarin synapsen zich blijven vormen). Topiramaat zat in de blootgestelde groep, valproïnezuur in de positieve controlegroep en lamotrigine in de negatieve controlegroep. De niet-blootgestelde controlegroep bestond uit alle zwangere vrouwen die vanaf 90 dagen vóór hun laatste menstruatie tot aan de bevalling geen anti-epileptica gebruikten (inclusief inactieve of onbehandelde epilepsie).

De resultaten toonden aan dat de geschatte cumulatieve incidentie van autisme op 8-jarige leeftijd 1,89% bedroeg onder alle nakomelingen die niet aan anti-epileptica waren blootgesteld. Onder de nakomelingen van moeders met epilepsie was de cumulatieve incidentie van autisme 4,21% (95% BI, 3,27-5,16) bij kinderen die niet aan anti-epileptica waren blootgesteld. De cumulatieve incidentie van autisme bij nakomelingen die waren blootgesteld aan topiramaat, valproaat of lamotrigine was respectievelijk 6,15% (95% BI, 2,98-9,13), 10,51% (95% BI, 6,78-14,24) en 4,08% (95% BI, 2,75-5,41).

Vergeleken met foetussen die niet aan anti-epileptica waren blootgesteld, was het autismerisico, gecorrigeerd voor propensity scores, als volgt: het was 0,96 (95%BI, 0,56~1,65) in de groep die topiramaat kreeg, 2,67 (95%BI, 1,69~4,20) in de groep die valproïnezuur kreeg en 1,00 (95%BI, 0,69~1,46) in de groep die lamotrigine kreeg. In een subgroepanalyse trokken de auteurs vergelijkbare conclusies op basis van de vraag of patiënten monotherapie kregen, de dosering van de medicatie en of er sprake was van een gerelateerde blootstelling aan het geneesmiddel in de vroege zwangerschap.

De resultaten toonden aan dat de nakomelingen van zwangere vrouwen met epilepsie een hoger risico op autisme hadden (4,21 procent). Noch topiramaat, noch lamotrigine verhoogden het risico op autisme bij de nakomelingen van moeders die anti-epileptica gebruikten tijdens de zwangerschap; wanneer valproïnezuur echter tijdens de zwangerschap werd gebruikt, was er een dosisafhankelijk verhoogd risico op autisme bij de nakomelingen. Hoewel de studie zich alleen richtte op de incidentie van autisme bij de nakomelingen van zwangere vrouwen die anti-epileptica gebruikten, en geen aandacht besteedde aan andere veelvoorkomende neurologische ontwikkelingsstoornissen, zoals cognitieve achteruitgang bij de nakomelingen en ADHD, weerspiegelt het toch de relatief zwakke neurotoxiciteit van topiramaat bij de nakomelingen in vergelijking met valproaat.

Topiramaat wordt over het algemeen niet beschouwd als een gunstig alternatief voor natriumvalproaat tijdens de zwangerschap, omdat het het risico op een hazenlip en gehemelte en een te kleine gestalte voor de zwangerschapsduur kan verhogen. Daarnaast zijn er studies die suggereren dat topiramaat het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij het nageslacht kan verhogen. De NEJM-studie toont echter aan dat, als alleen rekening wordt gehouden met het effect op de neurologische ontwikkeling van het nageslacht, het voor zwangere vrouwen die valproaat moeten gebruiken voor anti-epileptische aanvallen noodzakelijk is om het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij het nageslacht te verhogen. Topiramaat kan als alternatief geneesmiddel worden gebruikt. Opgemerkt moet worden dat het aandeel Aziaten en andere Pacifische eilandbewoners in het gehele cohort zeer laag is, namelijk slechts 1% van het gehele cohort, en dat er mogelijk raciale verschillen zijn in de bijwerkingen van anti-epileptische middelen. Of de resultaten van deze studie direct kunnen worden uitgebreid naar Aziaten (inclusief Chinezen), moet in de toekomst worden bevestigd door meer onderzoeksresultaten onder Aziaten.