nieuws

De Lasker Basic Medical Research Award van dit jaar werd toegekend aan Demis Hassabis en John Jumper voor hun bijdragen aan de ontwikkeling van het kunstmatige intelligentiesysteem AlphaFold, dat de driedimensionale structuur van eiwitten voorspelt op basis van de eerste orde volgorde van aminozuren.

Hun resultaten lossen een probleem op dat de wetenschappelijke gemeenschap al lang bezighoudt en openen de deur naar een versnelde ontwikkeling van onderzoek in het biomedische veld. Eiwitten spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van ziekten: bij de ziekte van Alzheimer vouwen ze zich op en klonteren ze samen; bij kanker gaat hun regulerende functie verloren; bij aangeboren stofwisselingsziekten zijn ze disfunctioneel; bij cystische fibrose komen ze op de verkeerde plek in de cel terecht. Dit zijn slechts enkele van de vele mechanismen die ziekten veroorzaken. Gedetailleerde eiwitstructuurmodellen kunnen atomaire configuraties opleveren, het ontwerp of de selectie van moleculen met hoge affiniteit stimuleren en de ontdekking van geneesmiddelen versnellen.

Eiwitstructuren worden over het algemeen bepaald met behulp van röntgenkristallografie, kernspinresonantie en cryo-elektronenmicroscopie. Deze methoden zijn duur en tijdrovend. Dit resulteert in bestaande 3D-eiwitstructuurdatabases met slechts ongeveer 200.000 structurele gegevens, terwijl DNA-sequentietechnologie meer dan 8 miljoen eiwitsequenties heeft opgeleverd. In de jaren 60 ontdekten Anfinsen et al. dat de 1D-sequentie van aminozuren spontaan en herhaalbaar kan vouwen tot een functionele driedimensionale conformatie (Figuur 1A), en dat moleculaire "chaperonnes" dit proces kunnen versnellen en vergemakkelijken. Deze observaties leiden tot een 60 jaar durende uitdaging in de moleculaire biologie: het voorspellen van de 3D-structuur van eiwitten op basis van de 1D-sequentie van aminozuren. Met het succes van het Human Genome Project is ons vermogen om 1D-aminozuursequenties te verkrijgen aanzienlijk verbeterd, en is deze uitdaging nog urgenter geworden.

Het voorspellen van eiwitstructuren is om verschillende redenen lastig. Ten eerste vereisen alle mogelijke driedimensionale posities van elk atoom in elk aminozuur veel onderzoek. Ten tweede maken eiwitten maximaal gebruik van complementariteit in hun chemische structuur om atomen efficiënt te configureren. Omdat eiwitten doorgaans honderden waterstofbrug-"donoren" (meestal zuurstof) hebben die zich dicht bij de waterstofbrug-"acceptor" (meestal stikstof gebonden aan waterstof) moeten bevinden, kan het erg moeilijk zijn om conformaties te vinden waarbij bijna elke donor zich dicht bij de acceptor bevindt. Ten derde zijn er beperkte voorbeelden voor het trainen van experimentele methoden, dus is het noodzakelijk om de potentiële driedimensionale interacties tussen aminozuren te begrijpen op basis van 1D-sequenties met behulp van informatie over de evolutie van de relevante eiwitten.

Fysica werd voor het eerst gebruikt om de interactie van atomen te modelleren in de zoektocht naar de beste conformatie, en er werd een methode ontwikkeld om de structuur van eiwitten te voorspellen. Karplus, Levitt en Warshel ontvingen in 2013 de Nobelprijs voor Scheikunde voor hun werk aan computationele simulatie van eiwitten. Methoden gebaseerd op fysica zijn echter rekenintensief en vereisen benaderende verwerking, waardoor precieze driedimensionale structuren niet kunnen worden voorspeld. Een andere "kennisgebaseerde" aanpak is het gebruik van databases met bekende structuren en sequenties om modellen te trainen met behulp van kunstmatige intelligentie en machine learning (AI-ML). Hassabis en Jumper passen elementen van zowel fysica als AI-ML toe, maar de innovatie en prestatieverbetering van de aanpak komen voornamelijk voort uit AI-ML. De twee onderzoekers combineerden op creatieve wijze grote openbare databases met industriële computerbronnen om AlphaFold te creëren.

Hoe weten we dat ze de puzzel van de structurele voorspelling hebben "opgelost"? In 1994 werd de Critical Assessment of Structure Prediction (CASP)-competitie in het leven geroepen, die elke twee jaar plaatsvindt om de voortgang van de structurele voorspelling te volgen. De onderzoekers delen de 1D-sequentie van het eiwit waarvan ze de structuur recent hebben ontrafeld, maar waarvan de resultaten nog niet zijn gepubliceerd. De predictor voorspelt de driedimensionale structuur aan de hand van deze 1D-sequentie, en de evaluator beoordeelt onafhankelijk de kwaliteit van de voorspelde resultaten door deze te vergelijken met de driedimensionale structuur die door de experimentalist is aangeleverd (en die alleen aan de evaluator wordt verstrekt). CASP voert echt blinde beoordelingen uit en registreert periodieke prestatieverbeteringen die verband houden met methodologische innovatie. Op de 14e CASP-conferentie in 2020 lieten de voorspellingsresultaten van AlphaFold zo'n prestatieverbetering zien dat de organisatoren aankondigden dat het probleem van de voorspelling van de 3D-structuur was opgelost: de nauwkeurigheid van de meeste voorspellingen lag dicht bij die van experimentele metingen.

De bredere betekenis is dat het werk van Hassabis en Jumper overtuigend aantoont hoe AI-ML de wetenschap zou kunnen transformeren. Hun onderzoek toont aan dat AI-ML complexe wetenschappelijke hypothesen kan formuleren op basis van meerdere databronnen, dat aandachtsmechanismen (vergelijkbaar met die in ChatGPT) belangrijke afhankelijkheden en correlaties in databronnen kunnen ontdekken, en dat AI-ML de kwaliteit van de outputresultaten zelf kan beoordelen. AI-ML is in essentie wetenschap bedrijven.