nieuws

Cachexie is een systemische ziekte die wordt gekenmerkt door gewichtsverlies, atrofie van spier- en vetweefsel en systemische ontstekingen. Cachexie is een van de belangrijkste complicaties en doodsoorzaken bij kankerpatiënten. De incidentie van cachexie bij kankerpatiënten kan naar schatting oplopen tot 25% tot 70%. Wereldwijd lijden jaarlijks ongeveer 9 miljoen mensen aan cachexie, van wie naar verwachting 80% binnen een jaar na de diagnose overlijdt. Bovendien heeft cachexie een aanzienlijke invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt en verergert het de behandelingsgerelateerde toxiciteit.

Effectieve interventie bij cachexie is van groot belang voor het verbeteren van de kwaliteit van leven en de prognose van kankerpatiënten. Ondanks enige vooruitgang in het onderzoek naar de pathofysiologische mechanismen van cachexie, zijn veel medicijnen die zijn ontwikkeld op basis van mogelijke mechanismen slechts gedeeltelijk effectief of ineffectief. Er is momenteel geen effectieve behandeling goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).

Cachexie (vermageringssyndroom) komt veel voor bij patiënten met diverse soorten kanker en leidt vaak tot gewichtsverlies, spierverlies, een verminderde kwaliteit van leven, een verstoorde functie en een kortere overleving. Volgens internationaal overeengekomen normen wordt dit multifactoriële syndroom gedefinieerd als een body mass index (BMI, gewicht [kg] gedeeld door lengte [m] in het kwadraat) van minder dan 20 of, bij patiënten met sarcopenie, een gewichtsverlies van meer dan 5% in zes maanden, of een gewichtsverlies van meer dan 2%. Momenteel zijn er in de Verenigde Staten en Europa geen geneesmiddelen goedgekeurd die specifiek zijn bedoeld voor de behandeling van kankercachexie, wat resulteert in beperkte behandelingsmogelijkheden.
Recente richtlijnen die een lage dosis olanzapine aanbevelen om de eetlust en het gewicht te verbeteren bij patiënten met gevorderde kanker, zijn grotendeels gebaseerd op de resultaten van een onderzoek in één centrum. Daarnaast kan kortdurend gebruik van progesteronanalogen of glucocorticoïden beperkte voordelen opleveren, maar er bestaat een risico op bijwerkingen (zoals progesterongebruik in verband met trombo-embolische voorvallen). Klinische studies met andere geneesmiddelen hebben niet voldoende werkzaamheid aangetoond om goedkeuring van de regelgevende instanties te verkrijgen. Hoewel anamorine (een orale versie van groeihormoon-releasing peptiden) in Japan is goedgekeurd voor de behandeling van kankercachexie, verhoogde het geneesmiddel slechts in beperkte mate de lichaamssamenstelling, verbeterde het de grijpkracht niet en werd het uiteindelijk niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Er is dringend behoefte aan veilige, effectieve en gerichte behandelingen voor kankercachexie.
Groeidifferentiatiefactor 15 (GDF-15) is een stressgeïnduceerd cytokine dat zich bindt aan het receptor-alfa-achtige proteïne (GFRAL) van de glia-afgeleide neurotrofe factorfamilie in de achterste hersenen. De GDF-15-GFRAL-route is geïdentificeerd als een belangrijke regulator van anorexia en gewichtsregulatie, en speelt een rol in de pathogenese van cachexie. In diermodellen kan GDF-15 cachexie induceren, en remming van GDF-15 kan dit symptoom verlichten. Bovendien worden verhoogde GDF-15-spiegels bij kankerpatiënten geassocieerd met een afname van lichaamsgewicht en skeletspiermassa, verminderde kracht en een kortere overleving, wat de waarde van GDF-15 als potentieel therapeutisch doelwit onderstreept.
Ponsegromab (PF-06946860) is een zeer selectief gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich kan binden aan circulerend GDF-15, waardoor de interactie met de GFRAL-receptor wordt geremd. In een kleinschalige open-label fase 1b-studie werden 10 patiënten met kankercachexie en verhoogde circulerende GDF-15-spiegels behandeld met ponsegromab. Deze patiënten vertoonden verbeteringen in gewicht, eetlust en fysieke activiteit, terwijl de serum-GDF-15-spiegels werden geremd en de bijwerkingen laag waren. Op basis hiervan voerden we een klinische fase 2-studie uit om de veiligheid en werkzaamheid van ponsegromab te evalueren bij patiënten met kankercachexie met verhoogde circulerende GDF-15-spiegels, vergeleken met placebo, om de hypothese te testen dat GDF-15 de primaire pathogenese van de ziekte is.
Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel met cachexie in verband met kanker (niet-kleincellige longkanker, alvleesklierkanker of colorectale kanker) met een serum GDF-15-niveau van ten minste 1500 pg/ml, een Eastern Tumor Consortium (ECOG) fitnessstatusscore van ≤3 en een levensverwachting van ten minste 4 maanden.
Ingeschreven patiënten werden willekeurig toegewezen aan drie doses ponsegromab van 100 mg, 200 mg of 400 mg, of placebo, subcutaan toegediend om de vier weken in een verhouding van 1:1:1. Het primaire eindpunt was de verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 weken. Het belangrijkste secundaire eindpunt was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de FAACT-ACS-score (Anorexia Cachexia Sub-Scale), een beoordeling van de therapeutische functie bij anorexia cachexie. Andere secundaire eindpunten waren de scores van kankergeassocieerde cachexiesymptomendagboeken, basisveranderingen in fysieke activiteit en looppatroon, gemeten met draagbare digitale gezondheidsapparaten. De minimale draagtijdvereisten worden vooraf gespecificeerd. De veiligheidsbeoordeling omvatte het aantal bijwerkingen tijdens de behandeling, laboratoriumtestresultaten, vitale functies en elektrocardiogrammen. Exploratieve eindpunten omvatten basisveranderingen in de lumbale skeletspierindex (skeletspieroppervlak gedeeld door lengte in het kwadraat) geassocieerd met systemische skeletspier.

In totaal werden 187 patiënten willekeurig toegewezen aan ponsegromab 100 mg (46 patiënten), 200 mg (46 patiënten), 400 mg (50 patiënten) of placebo (45 patiënten). Vierenzeventig (40 procent) hadden niet-kleincellige longkanker, 59 (32 procent) hadden alvleesklierkanker en 54 (29 procent) hadden colorectale kanker.
De verschillen tussen de groepen van 100 mg, 200 mg en 400 mg en placebo waren respectievelijk 1,22 kg, 1,92 kg en 2,81 kg

De afbeelding toont het primaire eindpunt (verandering in lichaamsgewicht van baseline tot 12 weken) voor patiënten met kankercachexie in de ponsegromab- en placebogroep. Na correctie voor het concurrerende risico op overlijden en andere gelijktijdige gebeurtenissen, zoals onderbreking van de behandeling, werd het primaire eindpunt geanalyseerd met een gestratificeerd Emax-model met behulp van de resultaten van een Bayesiaanse longitudinale analyse in week 12 (links). De primaire eindpunten werden ook op een vergelijkbare manier geanalyseerd, met behulp van geschatte streefwaarden voor de daadwerkelijke behandeling, waarbij observaties na alle gelijktijdige gebeurtenissen werden afgekapt (afbeelding rechts). Betrouwbaarheidsintervallen (aangegeven in het artikel)

Het effect van 400 mg ponsegromab op het lichaamsgewicht was consistent in alle belangrijke, vooraf ingestelde subgroepen, waaronder kankertype, serum GDF-15-niveaukwartiel, blootstelling aan platina-gebaseerde chemotherapie, BMI en systemische ontsteking bij aanvang. De gewichtsverandering was consistent met GDF-15-remming na 12 weken.

De selectie van belangrijke subgroepen was gebaseerd op een post-hoc Bayesiaanse gezamenlijke longitudinale analyse, uitgevoerd na correctie voor het competitieve risico op overlijden op basis van de geschatte doelstelling van de behandelstrategie. Betrouwbaarheidsintervallen dienen niet te worden gebruikt als vervanging voor hypothesetoetsing zonder meervoudige correcties. De BMI staat voor de body mass index, CRP staat voor C-reactief proteïne en GDF-15 staat voor groeidifferentiatiefactor 15.
Bij aanvang van de studie rapporteerde een groter deel van de patiënten in de ponsegromab 200 mg-groep geen afname van de eetlust; vergeleken met placebo rapporteerden patiënten in de ponsegromab 100 mg- en 400 mg-groepen na 12 weken een verbetering van de eetlust ten opzichte van de aanvang van de studie, met een stijging van de FAACT-ACS-scores van respectievelijk 4,12 en 4,5077. Er was geen significant verschil in de FAACT-ACS-scores tussen de 200 mg-groep en de placebogroep.
Vanwege vooraf gespecificeerde draagtijdvereisten en problemen met het apparaat, leverden respectievelijk 59 en 68 patiënten gegevens over veranderingen in fysieke activiteit en looppatroon ten opzichte van de uitgangswaarde. Onder deze patiënten, vergeleken met de placebogroep, vertoonden patiënten in de 400 mg-groep een toename in algehele activiteit na 12 weken, met een toename van 72 minuten niet-sedentaire fysieke activiteit per dag. Daarnaast vertoonde de 400 mg-groep ook een toename in de lumbale skeletspierindex na 12 weken.
De incidentie van bijwerkingen was 70% in de ponsegromabgroep, vergeleken met 80% in de placebogroep, en trad op bij 90% van de patiënten die gelijktijdig systemische antikankertherapie kregen. De incidentie van misselijkheid en braken was lager in de ponsegromabgroep.